داروی valproat-sandoz

خواص دارویی و گیاهی

N03AG01

Antiepileptikum

0,904 g·cm−3 (25 °C)[1]

222 °C[2]

4,6[2]

داروی valproat-sandoz

mäßig in Wasser (2000 mg·l−1 bei 20 °C)[2]

Gefahr

670 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[2]

Valproinsäure (kurz VPS, engl. valproic acid, kurz VPA) ist eine nicht natürlich vorkommende, verzweigte Carbonsäure. Sie und ihre Salze – die Valproate – werden in der Medizin als Arzneistoffe aus der Gruppe der Antikonvulsiva (Antiepileptika) eingesetzt.

Beverly Burton synthetisierte 1881 erstmals die Valproinsäure. Zunächst wurde die Säure als Lösungsmittel für wasserunlösliche Substanzen eingesetzt. Bei der Untersuchung der antikonvulsiven Wirksamkeit verschiedener in Valproinsäure gelöster Khellinin-Derivate entdeckte Pierre Eymard 1962 zufällig, dass für die pharmakologische Wirkung nicht die gelösten Stoffe verantwortlich waren, sondern das Lösungsmittel Valproinsäure.[4]

Ausgangsstoffe für die Synthese von Valproinsäure sind Cyanessigsäureethylester und zwei Äquivalente 1-Brompropan. Diese reagieren unter Zugabe von Natriumethanolat über ein Enolat zum α,α-Dipropylcyanoessigsäureester. In basischer Umgebung bildet sich unter Esterspaltung und Decarboxylierung Dipropylacetonitril. Dieses lässt sich durch Hydrolyse in Valproinsäure überführen.[5]

Alternativ kann Valproinsäure durch eine Malonestersynthese hergestellt werden. Dazu wird Malonsäurediethylester mit zwei Äquivalenten 1-Brompropan umgesetzt, der entstandene disubstituierte Ester verseift und anschließend decarboxyliert.

Valproinsäure greift an verschiedenen Strukturen im menschlichen Organismus an. Für seine antiepileptische Wirkung wird u. a. die Blockade von erregenden Ionenkanälen (spannungsabhängige Natrium-Kanäle und Calcium-Kanäle) sowie eine Verstärkung der Wirkung des hemmenden Neurotransmitters GABA (durch Hemmung des Abbaus und Aktivierung der Synthese von GABA) angenommen.

Valproinsäure gehört auch zu den Histon-Deacetylase-Inhibitoren, was ihren Einsatz in der Krebstherapie denkbar macht.
Sie wirkt epigenetisch, d. h., sie greift u. a. durch Acetylierungen in das epigenetische System ein. Dadurch werden Zellen und die Aktivität einzelner Gene verändert.

Valproinsäure wird gut vom Körper aufgenommen und kann peroral und intravenös verabreicht werden. Die Halbwertszeit liegt zwischen 12 und 16 Stunden. Bei gleichzeitiger Einnahme weiterer Antiepileptika wie Phenytoin oder Carbamazepin kann die Halbwertszeit auf vier bis neun Stunden sinken.

Valproinsäure wird eingesetzt:

Bei Kleinkindern darf Valproinsäure nur in Ausnahmefällen zur Anwendung kommen, zum Beispiel wenn andere Antiepileptika nicht angewendet werden können. Für die Anwendung in der längerfristigen Phasenprophylaxe bei der bipolaren Störung liegen ausreichende Nutzennachweise vor; Zulassung auf Empfehlung der Europäischen Arzneimittelagentur.[9]

Am Institut für Humangenetik der Universitätsklinik Köln wurde beobachtet, dass Valproinsäure die Expression des SMN2-Gens heraufregulieren kann; in klinischen Versuchen wird diese Eigenschaft im Zusammenhang mit der Therapie von spinaler Muskelatrophie erprobt.[10]

Als Enzyminhibitor verzögert Valproinsäure den Abbau bestimmter Wirkstoffe, so dass eine Dosisanpassung erforderlich sein kann. Betroffen sind zum Beispiel die Antiepileptika Primidon, sein Metabolit Phenobarbital und Lamotrigin. Umgekehrt können Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin durch ihre enzyminduzierende Wirkung die Valproinsäure-Ausscheidung beschleunigen.[11] Valproinsäure kann außerdem die Plasmaalbuminbindung von Phenytoin verringern.[11] Bei Kombinationstherapie mit Acetylsalicylsäure oder Antikoagulanzien ist mit vermehrten Blutungen zu rechnen. Bei einer Kombination mit Cannabidiol wurden bei Kindern mit Dravet-Syndrom teilweise deutliche Anstiege der Leberenzyme beobachtet.[12] Alkoholkonsum sollte während der Therapie wegen der möglicherweise verstärkten hepatotoxischen Wirkung vermieden werden.

Vorteilhaft bei der Behandlung ist, dass Valproinsäure meist nicht sedierend wirkt.

Sehr häufig wird eine Erhöhung der Blutkonzentration an Ammonium beobachtet; häufige Nebenwirkungen sind Juckreiz und Hautausschläge, Kopfschmerzen, Schwindel, Bewegungsunsicherheit und Sehstörungen, Appetitlosigkeit oder -steigerung, Gewichtsverlust oder -steigerung, Benommenheit, Zittern (Nystagmus, Tremor), vorübergehender Haarausfall, Missempfindungen und Sensibilitätsstörungen sowie Blutbildveränderungen und Blutgerinnungsstörungen. Selten bis gelegentlich treten Verhaltensstörungen (Aggressivität oder Reglosigkeit), Blutungen, Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), Verdauungsstörungen, erhöhter Speichelfluss oder Blutinsulinkonzentration, Wassereinlagerungen, Ohrgeräusche (Tinnitus), Wahnvorstellungen, Einnässen, Monatsblutungsstörungen und vorübergehende Gehirnschädigungen auf.[13][14]

In einer retrospektiven Untersuchung haben N. Adab u. a. vom Centre for Neurology and Neurosurgery in Liverpool herausgearbeitet, dass Kinder, bei denen während der Schwangerschaft die Mutter mit dem Antiepileptikum Valproinsäure behandelt wurde, einen niedrigeren verbalen Intelligenzquotienten (VIQ) haben als Nachkommen, die vorgeburtlich nicht mit diesem Medikament in Berührung kamen.[15]

Zudem gibt es Hinweise auf lokale kortikale Hyperkonnektivität in kindlichen Gehirn durch pränatale Valproinsäure-Gabe, was als eine mögliche Ursache von Autismus diskutiert wird.[16]

Bei Verabreichung von Valproinsäure-Präparaten während der Schwangerschaft treten in etwa zehn Prozent der Fälle Missbildungen des menschlichen Fetus auf, wie bspw. Spina bifida oder Aplasia cutis congenita. Außerdem besteht ein dosisabhängiges Risiko von ca. 30–40 % für schwerwiegende Entwicklungsstörungen.[17]

Die Kinder fangen zum Beispiel später an zu sprechen und/oder zu laufen, haben geringe geistige Fähigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz und leiden unter Gedächtnisproblemen. In der Grundschule zeigen sich vor allem Probleme in den verbalen Fähigkeiten und im Gedächtnis.[18][19][20] Der Intelligenzquotient (IQ), der in einer Studie bei Kindern im Alter von sechs Jahren mit einer Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib gemessen wurde, war durchschnittlich 7 bis 10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. In ca. 4,5 % der Fälle entwickeln betroffene Kinder Störungen des autistischen Formenkreises, davon ca. die Hälfte frühkindlichen Autismus.[21] Begrenzte Daten legen nahe, dass Kinder, die im Mutterleib gegenüber Valproat exponiert waren, mit einer höheren Wahrscheinlichkeit Symptome einer Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS) entwickeln.[17]

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn einer entsprechenden Behandlung über dieses Risiko informiert werden.[11] In Deutschland wurden Ärzte und Apotheker hierüber im Dezember 2014 durch einen Rote-Hand-Brief informiert und angehalten, Valproinsäure bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter generell nicht mehr als Erstlinienpräparat einzusetzen.[17] Im April 2017 wurde mit Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zudem eine Patienten-Erinnerungskarte als Maßnahme zur Risikominimierung verfügt, die seit Juli 2017 bei jeder Verordnung von Valproinsäure an Patientinnen im gebärfähigen Alter mit entsprechenden Erläuterungen ausgehändigt werden muss.[22] Der Arzneimittelbrief vertritt die Position, dass der Einsatz von Valproinsäure bei anderen Diagnosen als therapierefraktärer Epilepsie und manchen Zuständen akuter Manie bei Frauen im gebärfähigen Alter heute kaum noch zu rechtfertigen ist, zumal es für nahezu alle Indikationen mittlerweile gut verträgliche und wirksame Alternativen gibt.[23]

Allerdings muss berücksichtigt werden, dass ein Krampfanfall in der Schwangerschaft sowohl für Mutter als auch Kind gefährlich werden kann. Wie sich bei einer geplanten oder vorhandenen Schwangerschaft zu verhalten ist, und ob die Medikamente gewechselt werden müssen, sollte bei einer ärztlichen Konsultation angesprochen und bestimmt werden. Bei weiterer Einnahme von Valproinsäure kann eine spezialisierte Pränataldiagnostik durchgeführt werden, um mögliche Neuralrohrdefekte und andere Symptome für Missbildungen frühzeitig zu erkennen.[11]

Der französische Staat gab im Januar 2017 bekannt, einen Fonds mit zehn Millionen Euro einzurichten, um Frauen zu entschädigen, denen in der Schwangerschaft der Wirkstoff Valproinsäure verschrieben wurde, ohne sie über die damit verbundenen Risiken aufzuklären.[24] Spätestens ab 2004 hätte man Patienten darüber informieren müssen, so beurteilte die französische Untersuchungsbehörde IGAS die Datenlage.[25] Zur Situation in Deutschland erklärte die Bundesregierung auf eine kleine Anfrage der Linkspartei, mögliche Ansprüche gegen die Bundesrepublik Deutschland müssten im Einzelfall geklärt werden.[24]

Am 20. April 2017 gab die französische Arzneimittelbehörde ANSM in Paris bekannt, dass nach einer ersten Schätzung bis zu 4.100 Kinder in Frankreich wegen des Antiepileptikums Valproat des Herstellers Sanofi mit schweren Missbildungen auf die Welt gekommen sind.[26]

Monopräparate:Convulex (D, A, CH), Convulsofin (D), Depakine (CH, A,F), Ergenyl (D),[27] Leptilan (D),[27] Orfiril (D, CH), Valproat (D), zahlreiche Generika (D, CH)

Kombinationspräparate:Depakine Chronosphere (A), Natriumvalproat (A)

N03AG01

Antiepileptikum

0,904 g·cm−3 (25 °C)[1]

222 °C[2]

4,6[2]

داروی valproat-sandoz

mäßig in Wasser (2000 mg·l−1 bei 20 °C)[2]

Gefahr

670 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[2]

Valproinsäure (kurz VPS, engl. valproic acid, kurz VPA) ist eine nicht natürlich vorkommende, verzweigte Carbonsäure. Sie und ihre Salze – die Valproate – werden in der Medizin als Arzneistoffe aus der Gruppe der Antikonvulsiva (Antiepileptika) eingesetzt.

Beverly Burton synthetisierte 1881 erstmals die Valproinsäure. Zunächst wurde die Säure als Lösungsmittel für wasserunlösliche Substanzen eingesetzt. Bei der Untersuchung der antikonvulsiven Wirksamkeit verschiedener in Valproinsäure gelöster Khellinin-Derivate entdeckte Pierre Eymard 1962 zufällig, dass für die pharmakologische Wirkung nicht die gelösten Stoffe verantwortlich waren, sondern das Lösungsmittel Valproinsäure.[4]

Ausgangsstoffe für die Synthese von Valproinsäure sind Cyanessigsäureethylester und zwei Äquivalente 1-Brompropan. Diese reagieren unter Zugabe von Natriumethanolat über ein Enolat zum α,α-Dipropylcyanoessigsäureester. In basischer Umgebung bildet sich unter Esterspaltung und Decarboxylierung Dipropylacetonitril. Dieses lässt sich durch Hydrolyse in Valproinsäure überführen.[5]

Alternativ kann Valproinsäure durch eine Malonestersynthese hergestellt werden. Dazu wird Malonsäurediethylester mit zwei Äquivalenten 1-Brompropan umgesetzt, der entstandene disubstituierte Ester verseift und anschließend decarboxyliert.

Valproinsäure greift an verschiedenen Strukturen im menschlichen Organismus an. Für seine antiepileptische Wirkung wird u. a. die Blockade von erregenden Ionenkanälen (spannungsabhängige Natrium-Kanäle und Calcium-Kanäle) sowie eine Verstärkung der Wirkung des hemmenden Neurotransmitters GABA (durch Hemmung des Abbaus und Aktivierung der Synthese von GABA) angenommen.

Valproinsäure gehört auch zu den Histon-Deacetylase-Inhibitoren, was ihren Einsatz in der Krebstherapie denkbar macht.
Sie wirkt epigenetisch, d. h., sie greift u. a. durch Acetylierungen in das epigenetische System ein. Dadurch werden Zellen und die Aktivität einzelner Gene verändert.

Valproinsäure wird gut vom Körper aufgenommen und kann peroral und intravenös verabreicht werden. Die Halbwertszeit liegt zwischen 12 und 16 Stunden. Bei gleichzeitiger Einnahme weiterer Antiepileptika wie Phenytoin oder Carbamazepin kann die Halbwertszeit auf vier bis neun Stunden sinken.

Valproinsäure wird eingesetzt:

Bei Kleinkindern darf Valproinsäure nur in Ausnahmefällen zur Anwendung kommen, zum Beispiel wenn andere Antiepileptika nicht angewendet werden können. Für die Anwendung in der längerfristigen Phasenprophylaxe bei der bipolaren Störung liegen ausreichende Nutzennachweise vor; Zulassung auf Empfehlung der Europäischen Arzneimittelagentur.[9]

Am Institut für Humangenetik der Universitätsklinik Köln wurde beobachtet, dass Valproinsäure die Expression des SMN2-Gens heraufregulieren kann; in klinischen Versuchen wird diese Eigenschaft im Zusammenhang mit der Therapie von spinaler Muskelatrophie erprobt.[10]

Als Enzyminhibitor verzögert Valproinsäure den Abbau bestimmter Wirkstoffe, so dass eine Dosisanpassung erforderlich sein kann. Betroffen sind zum Beispiel die Antiepileptika Primidon, sein Metabolit Phenobarbital und Lamotrigin. Umgekehrt können Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin durch ihre enzyminduzierende Wirkung die Valproinsäure-Ausscheidung beschleunigen.[11] Valproinsäure kann außerdem die Plasmaalbuminbindung von Phenytoin verringern.[11] Bei Kombinationstherapie mit Acetylsalicylsäure oder Antikoagulanzien ist mit vermehrten Blutungen zu rechnen. Bei einer Kombination mit Cannabidiol wurden bei Kindern mit Dravet-Syndrom teilweise deutliche Anstiege der Leberenzyme beobachtet.[12] Alkoholkonsum sollte während der Therapie wegen der möglicherweise verstärkten hepatotoxischen Wirkung vermieden werden.

Vorteilhaft bei der Behandlung ist, dass Valproinsäure meist nicht sedierend wirkt.

Sehr häufig wird eine Erhöhung der Blutkonzentration an Ammonium beobachtet; häufige Nebenwirkungen sind Juckreiz und Hautausschläge, Kopfschmerzen, Schwindel, Bewegungsunsicherheit und Sehstörungen, Appetitlosigkeit oder -steigerung, Gewichtsverlust oder -steigerung, Benommenheit, Zittern (Nystagmus, Tremor), vorübergehender Haarausfall, Missempfindungen und Sensibilitätsstörungen sowie Blutbildveränderungen und Blutgerinnungsstörungen. Selten bis gelegentlich treten Verhaltensstörungen (Aggressivität oder Reglosigkeit), Blutungen, Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), Verdauungsstörungen, erhöhter Speichelfluss oder Blutinsulinkonzentration, Wassereinlagerungen, Ohrgeräusche (Tinnitus), Wahnvorstellungen, Einnässen, Monatsblutungsstörungen und vorübergehende Gehirnschädigungen auf.[13][14]

In einer retrospektiven Untersuchung haben N. Adab u. a. vom Centre for Neurology and Neurosurgery in Liverpool herausgearbeitet, dass Kinder, bei denen während der Schwangerschaft die Mutter mit dem Antiepileptikum Valproinsäure behandelt wurde, einen niedrigeren verbalen Intelligenzquotienten (VIQ) haben als Nachkommen, die vorgeburtlich nicht mit diesem Medikament in Berührung kamen.[15]

Zudem gibt es Hinweise auf lokale kortikale Hyperkonnektivität in kindlichen Gehirn durch pränatale Valproinsäure-Gabe, was als eine mögliche Ursache von Autismus diskutiert wird.[16]

Bei Verabreichung von Valproinsäure-Präparaten während der Schwangerschaft treten in etwa zehn Prozent der Fälle Missbildungen des menschlichen Fetus auf, wie bspw. Spina bifida oder Aplasia cutis congenita. Außerdem besteht ein dosisabhängiges Risiko von ca. 30–40 % für schwerwiegende Entwicklungsstörungen.[17]

Die Kinder fangen zum Beispiel später an zu sprechen und/oder zu laufen, haben geringe geistige Fähigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz und leiden unter Gedächtnisproblemen. In der Grundschule zeigen sich vor allem Probleme in den verbalen Fähigkeiten und im Gedächtnis.[18][19][20] Der Intelligenzquotient (IQ), der in einer Studie bei Kindern im Alter von sechs Jahren mit einer Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib gemessen wurde, war durchschnittlich 7 bis 10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. In ca. 4,5 % der Fälle entwickeln betroffene Kinder Störungen des autistischen Formenkreises, davon ca. die Hälfte frühkindlichen Autismus.[21] Begrenzte Daten legen nahe, dass Kinder, die im Mutterleib gegenüber Valproat exponiert waren, mit einer höheren Wahrscheinlichkeit Symptome einer Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS) entwickeln.[17]

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn einer entsprechenden Behandlung über dieses Risiko informiert werden.[11] In Deutschland wurden Ärzte und Apotheker hierüber im Dezember 2014 durch einen Rote-Hand-Brief informiert und angehalten, Valproinsäure bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter generell nicht mehr als Erstlinienpräparat einzusetzen.[17] Im April 2017 wurde mit Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zudem eine Patienten-Erinnerungskarte als Maßnahme zur Risikominimierung verfügt, die seit Juli 2017 bei jeder Verordnung von Valproinsäure an Patientinnen im gebärfähigen Alter mit entsprechenden Erläuterungen ausgehändigt werden muss.[22] Der Arzneimittelbrief vertritt die Position, dass der Einsatz von Valproinsäure bei anderen Diagnosen als therapierefraktärer Epilepsie und manchen Zuständen akuter Manie bei Frauen im gebärfähigen Alter heute kaum noch zu rechtfertigen ist, zumal es für nahezu alle Indikationen mittlerweile gut verträgliche und wirksame Alternativen gibt.[23]

Allerdings muss berücksichtigt werden, dass ein Krampfanfall in der Schwangerschaft sowohl für Mutter als auch Kind gefährlich werden kann. Wie sich bei einer geplanten oder vorhandenen Schwangerschaft zu verhalten ist, und ob die Medikamente gewechselt werden müssen, sollte bei einer ärztlichen Konsultation angesprochen und bestimmt werden. Bei weiterer Einnahme von Valproinsäure kann eine spezialisierte Pränataldiagnostik durchgeführt werden, um mögliche Neuralrohrdefekte und andere Symptome für Missbildungen frühzeitig zu erkennen.[11]

Der französische Staat gab im Januar 2017 bekannt, einen Fonds mit zehn Millionen Euro einzurichten, um Frauen zu entschädigen, denen in der Schwangerschaft der Wirkstoff Valproinsäure verschrieben wurde, ohne sie über die damit verbundenen Risiken aufzuklären.[24] Spätestens ab 2004 hätte man Patienten darüber informieren müssen, so beurteilte die französische Untersuchungsbehörde IGAS die Datenlage.[25] Zur Situation in Deutschland erklärte die Bundesregierung auf eine kleine Anfrage der Linkspartei, mögliche Ansprüche gegen die Bundesrepublik Deutschland müssten im Einzelfall geklärt werden.[24]

Am 20. April 2017 gab die französische Arzneimittelbehörde ANSM in Paris bekannt, dass nach einer ersten Schätzung bis zu 4.100 Kinder in Frankreich wegen des Antiepileptikums Valproat des Herstellers Sanofi mit schweren Missbildungen auf die Welt gekommen sind.[26]

Monopräparate:Convulex (D, A, CH), Convulsofin (D), Depakine (CH, A,F), Ergenyl (D),[27] Leptilan (D),[27] Orfiril (D, CH), Valproat (D), zahlreiche Generika (D, CH)

Kombinationspräparate:Depakine Chronosphere (A), Natriumvalproat (A)

N03AG01

Antiepileptikum

0,904 g·cm−3 (25 °C)[1]

222 °C[2]

4,6[2]

داروی valproat-sandoz

mäßig in Wasser (2000 mg·l−1 bei 20 °C)[2]

Gefahr

670 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[2]

Valproinsäure (kurz VPS, engl. valproic acid, kurz VPA) ist eine nicht natürlich vorkommende, verzweigte Carbonsäure. Sie und ihre Salze – die Valproate – werden in der Medizin als Arzneistoffe aus der Gruppe der Antikonvulsiva (Antiepileptika) eingesetzt.

Beverly Burton synthetisierte 1881 erstmals die Valproinsäure. Zunächst wurde die Säure als Lösungsmittel für wasserunlösliche Substanzen eingesetzt. Bei der Untersuchung der antikonvulsiven Wirksamkeit verschiedener in Valproinsäure gelöster Khellinin-Derivate entdeckte Pierre Eymard 1962 zufällig, dass für die pharmakologische Wirkung nicht die gelösten Stoffe verantwortlich waren, sondern das Lösungsmittel Valproinsäure.[4]

Ausgangsstoffe für die Synthese von Valproinsäure sind Cyanessigsäureethylester und zwei Äquivalente 1-Brompropan. Diese reagieren unter Zugabe von Natriumethanolat über ein Enolat zum α,α-Dipropylcyanoessigsäureester. In basischer Umgebung bildet sich unter Esterspaltung und Decarboxylierung Dipropylacetonitril. Dieses lässt sich durch Hydrolyse in Valproinsäure überführen.[5]

Alternativ kann Valproinsäure durch eine Malonestersynthese hergestellt werden. Dazu wird Malonsäurediethylester mit zwei Äquivalenten 1-Brompropan umgesetzt, der entstandene disubstituierte Ester verseift und anschließend decarboxyliert.

Valproinsäure greift an verschiedenen Strukturen im menschlichen Organismus an. Für seine antiepileptische Wirkung wird u. a. die Blockade von erregenden Ionenkanälen (spannungsabhängige Natrium-Kanäle und Calcium-Kanäle) sowie eine Verstärkung der Wirkung des hemmenden Neurotransmitters GABA (durch Hemmung des Abbaus und Aktivierung der Synthese von GABA) angenommen.

Valproinsäure gehört auch zu den Histon-Deacetylase-Inhibitoren, was ihren Einsatz in der Krebstherapie denkbar macht.
Sie wirkt epigenetisch, d. h., sie greift u. a. durch Acetylierungen in das epigenetische System ein. Dadurch werden Zellen und die Aktivität einzelner Gene verändert.

Valproinsäure wird gut vom Körper aufgenommen und kann peroral und intravenös verabreicht werden. Die Halbwertszeit liegt zwischen 12 und 16 Stunden. Bei gleichzeitiger Einnahme weiterer Antiepileptika wie Phenytoin oder Carbamazepin kann die Halbwertszeit auf vier bis neun Stunden sinken.

Valproinsäure wird eingesetzt:

Bei Kleinkindern darf Valproinsäure nur in Ausnahmefällen zur Anwendung kommen, zum Beispiel wenn andere Antiepileptika nicht angewendet werden können. Für die Anwendung in der längerfristigen Phasenprophylaxe bei der bipolaren Störung liegen ausreichende Nutzennachweise vor; Zulassung auf Empfehlung der Europäischen Arzneimittelagentur.[9]

Am Institut für Humangenetik der Universitätsklinik Köln wurde beobachtet, dass Valproinsäure die Expression des SMN2-Gens heraufregulieren kann; in klinischen Versuchen wird diese Eigenschaft im Zusammenhang mit der Therapie von spinaler Muskelatrophie erprobt.[10]

Als Enzyminhibitor verzögert Valproinsäure den Abbau bestimmter Wirkstoffe, so dass eine Dosisanpassung erforderlich sein kann. Betroffen sind zum Beispiel die Antiepileptika Primidon, sein Metabolit Phenobarbital und Lamotrigin. Umgekehrt können Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin durch ihre enzyminduzierende Wirkung die Valproinsäure-Ausscheidung beschleunigen.[11] Valproinsäure kann außerdem die Plasmaalbuminbindung von Phenytoin verringern.[11] Bei Kombinationstherapie mit Acetylsalicylsäure oder Antikoagulanzien ist mit vermehrten Blutungen zu rechnen. Bei einer Kombination mit Cannabidiol wurden bei Kindern mit Dravet-Syndrom teilweise deutliche Anstiege der Leberenzyme beobachtet.[12] Alkoholkonsum sollte während der Therapie wegen der möglicherweise verstärkten hepatotoxischen Wirkung vermieden werden.

Vorteilhaft bei der Behandlung ist, dass Valproinsäure meist nicht sedierend wirkt.

Sehr häufig wird eine Erhöhung der Blutkonzentration an Ammonium beobachtet; häufige Nebenwirkungen sind Juckreiz und Hautausschläge, Kopfschmerzen, Schwindel, Bewegungsunsicherheit und Sehstörungen, Appetitlosigkeit oder -steigerung, Gewichtsverlust oder -steigerung, Benommenheit, Zittern (Nystagmus, Tremor), vorübergehender Haarausfall, Missempfindungen und Sensibilitätsstörungen sowie Blutbildveränderungen und Blutgerinnungsstörungen. Selten bis gelegentlich treten Verhaltensstörungen (Aggressivität oder Reglosigkeit), Blutungen, Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), Verdauungsstörungen, erhöhter Speichelfluss oder Blutinsulinkonzentration, Wassereinlagerungen, Ohrgeräusche (Tinnitus), Wahnvorstellungen, Einnässen, Monatsblutungsstörungen und vorübergehende Gehirnschädigungen auf.[13][14]

In einer retrospektiven Untersuchung haben N. Adab u. a. vom Centre for Neurology and Neurosurgery in Liverpool herausgearbeitet, dass Kinder, bei denen während der Schwangerschaft die Mutter mit dem Antiepileptikum Valproinsäure behandelt wurde, einen niedrigeren verbalen Intelligenzquotienten (VIQ) haben als Nachkommen, die vorgeburtlich nicht mit diesem Medikament in Berührung kamen.[15]

Zudem gibt es Hinweise auf lokale kortikale Hyperkonnektivität in kindlichen Gehirn durch pränatale Valproinsäure-Gabe, was als eine mögliche Ursache von Autismus diskutiert wird.[16]

Bei Verabreichung von Valproinsäure-Präparaten während der Schwangerschaft treten in etwa zehn Prozent der Fälle Missbildungen des menschlichen Fetus auf, wie bspw. Spina bifida oder Aplasia cutis congenita. Außerdem besteht ein dosisabhängiges Risiko von ca. 30–40 % für schwerwiegende Entwicklungsstörungen.[17]

Die Kinder fangen zum Beispiel später an zu sprechen und/oder zu laufen, haben geringe geistige Fähigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz und leiden unter Gedächtnisproblemen. In der Grundschule zeigen sich vor allem Probleme in den verbalen Fähigkeiten und im Gedächtnis.[18][19][20] Der Intelligenzquotient (IQ), der in einer Studie bei Kindern im Alter von sechs Jahren mit einer Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib gemessen wurde, war durchschnittlich 7 bis 10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. In ca. 4,5 % der Fälle entwickeln betroffene Kinder Störungen des autistischen Formenkreises, davon ca. die Hälfte frühkindlichen Autismus.[21] Begrenzte Daten legen nahe, dass Kinder, die im Mutterleib gegenüber Valproat exponiert waren, mit einer höheren Wahrscheinlichkeit Symptome einer Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS) entwickeln.[17]

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn einer entsprechenden Behandlung über dieses Risiko informiert werden.[11] In Deutschland wurden Ärzte und Apotheker hierüber im Dezember 2014 durch einen Rote-Hand-Brief informiert und angehalten, Valproinsäure bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter generell nicht mehr als Erstlinienpräparat einzusetzen.[17] Im April 2017 wurde mit Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zudem eine Patienten-Erinnerungskarte als Maßnahme zur Risikominimierung verfügt, die seit Juli 2017 bei jeder Verordnung von Valproinsäure an Patientinnen im gebärfähigen Alter mit entsprechenden Erläuterungen ausgehändigt werden muss.[22] Der Arzneimittelbrief vertritt die Position, dass der Einsatz von Valproinsäure bei anderen Diagnosen als therapierefraktärer Epilepsie und manchen Zuständen akuter Manie bei Frauen im gebärfähigen Alter heute kaum noch zu rechtfertigen ist, zumal es für nahezu alle Indikationen mittlerweile gut verträgliche und wirksame Alternativen gibt.[23]

Allerdings muss berücksichtigt werden, dass ein Krampfanfall in der Schwangerschaft sowohl für Mutter als auch Kind gefährlich werden kann. Wie sich bei einer geplanten oder vorhandenen Schwangerschaft zu verhalten ist, und ob die Medikamente gewechselt werden müssen, sollte bei einer ärztlichen Konsultation angesprochen und bestimmt werden. Bei weiterer Einnahme von Valproinsäure kann eine spezialisierte Pränataldiagnostik durchgeführt werden, um mögliche Neuralrohrdefekte und andere Symptome für Missbildungen frühzeitig zu erkennen.[11]

Der französische Staat gab im Januar 2017 bekannt, einen Fonds mit zehn Millionen Euro einzurichten, um Frauen zu entschädigen, denen in der Schwangerschaft der Wirkstoff Valproinsäure verschrieben wurde, ohne sie über die damit verbundenen Risiken aufzuklären.[24] Spätestens ab 2004 hätte man Patienten darüber informieren müssen, so beurteilte die französische Untersuchungsbehörde IGAS die Datenlage.[25] Zur Situation in Deutschland erklärte die Bundesregierung auf eine kleine Anfrage der Linkspartei, mögliche Ansprüche gegen die Bundesrepublik Deutschland müssten im Einzelfall geklärt werden.[24]

Am 20. April 2017 gab die französische Arzneimittelbehörde ANSM in Paris bekannt, dass nach einer ersten Schätzung bis zu 4.100 Kinder in Frankreich wegen des Antiepileptikums Valproat des Herstellers Sanofi mit schweren Missbildungen auf die Welt gekommen sind.[26]

Monopräparate:Convulex (D, A, CH), Convulsofin (D), Depakine (CH, A,F), Ergenyl (D),[27] Leptilan (D),[27] Orfiril (D, CH), Valproat (D), zahlreiche Generika (D, CH)

Kombinationspräparate:Depakine Chronosphere (A), Natriumvalproat (A)

N03AG01

Antiepileptikum

0,904 g·cm−3 (25 °C)[1]

222 °C[2]

4,6[2]

داروی valproat-sandoz

mäßig in Wasser (2000 mg·l−1 bei 20 °C)[2]

Gefahr

670 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[2]

Valproinsäure (kurz VPS, engl. valproic acid, kurz VPA) ist eine nicht natürlich vorkommende, verzweigte Carbonsäure. Sie und ihre Salze – die Valproate – werden in der Medizin als Arzneistoffe aus der Gruppe der Antikonvulsiva (Antiepileptika) eingesetzt.

Beverly Burton synthetisierte 1881 erstmals die Valproinsäure. Zunächst wurde die Säure als Lösungsmittel für wasserunlösliche Substanzen eingesetzt. Bei der Untersuchung der antikonvulsiven Wirksamkeit verschiedener in Valproinsäure gelöster Khellinin-Derivate entdeckte Pierre Eymard 1962 zufällig, dass für die pharmakologische Wirkung nicht die gelösten Stoffe verantwortlich waren, sondern das Lösungsmittel Valproinsäure.[4]

Ausgangsstoffe für die Synthese von Valproinsäure sind Cyanessigsäureethylester und zwei Äquivalente 1-Brompropan. Diese reagieren unter Zugabe von Natriumethanolat über ein Enolat zum α,α-Dipropylcyanoessigsäureester. In basischer Umgebung bildet sich unter Esterspaltung und Decarboxylierung Dipropylacetonitril. Dieses lässt sich durch Hydrolyse in Valproinsäure überführen.[5]

Alternativ kann Valproinsäure durch eine Malonestersynthese hergestellt werden. Dazu wird Malonsäurediethylester mit zwei Äquivalenten 1-Brompropan umgesetzt, der entstandene disubstituierte Ester verseift und anschließend decarboxyliert.

Valproinsäure greift an verschiedenen Strukturen im menschlichen Organismus an. Für seine antiepileptische Wirkung wird u. a. die Blockade von erregenden Ionenkanälen (spannungsabhängige Natrium-Kanäle und Calcium-Kanäle) sowie eine Verstärkung der Wirkung des hemmenden Neurotransmitters GABA (durch Hemmung des Abbaus und Aktivierung der Synthese von GABA) angenommen.

Valproinsäure gehört auch zu den Histon-Deacetylase-Inhibitoren, was ihren Einsatz in der Krebstherapie denkbar macht.
Sie wirkt epigenetisch, d. h., sie greift u. a. durch Acetylierungen in das epigenetische System ein. Dadurch werden Zellen und die Aktivität einzelner Gene verändert.

Valproinsäure wird gut vom Körper aufgenommen und kann peroral und intravenös verabreicht werden. Die Halbwertszeit liegt zwischen 12 und 16 Stunden. Bei gleichzeitiger Einnahme weiterer Antiepileptika wie Phenytoin oder Carbamazepin kann die Halbwertszeit auf vier bis neun Stunden sinken.

Valproinsäure wird eingesetzt:

Bei Kleinkindern darf Valproinsäure nur in Ausnahmefällen zur Anwendung kommen, zum Beispiel wenn andere Antiepileptika nicht angewendet werden können. Für die Anwendung in der längerfristigen Phasenprophylaxe bei der bipolaren Störung liegen ausreichende Nutzennachweise vor; Zulassung auf Empfehlung der Europäischen Arzneimittelagentur.[9]

Am Institut für Humangenetik der Universitätsklinik Köln wurde beobachtet, dass Valproinsäure die Expression des SMN2-Gens heraufregulieren kann; in klinischen Versuchen wird diese Eigenschaft im Zusammenhang mit der Therapie von spinaler Muskelatrophie erprobt.[10]

Als Enzyminhibitor verzögert Valproinsäure den Abbau bestimmter Wirkstoffe, so dass eine Dosisanpassung erforderlich sein kann. Betroffen sind zum Beispiel die Antiepileptika Primidon, sein Metabolit Phenobarbital und Lamotrigin. Umgekehrt können Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin durch ihre enzyminduzierende Wirkung die Valproinsäure-Ausscheidung beschleunigen.[11] Valproinsäure kann außerdem die Plasmaalbuminbindung von Phenytoin verringern.[11] Bei Kombinationstherapie mit Acetylsalicylsäure oder Antikoagulanzien ist mit vermehrten Blutungen zu rechnen. Bei einer Kombination mit Cannabidiol wurden bei Kindern mit Dravet-Syndrom teilweise deutliche Anstiege der Leberenzyme beobachtet.[12] Alkoholkonsum sollte während der Therapie wegen der möglicherweise verstärkten hepatotoxischen Wirkung vermieden werden.

Vorteilhaft bei der Behandlung ist, dass Valproinsäure meist nicht sedierend wirkt.

Sehr häufig wird eine Erhöhung der Blutkonzentration an Ammonium beobachtet; häufige Nebenwirkungen sind Juckreiz und Hautausschläge, Kopfschmerzen, Schwindel, Bewegungsunsicherheit und Sehstörungen, Appetitlosigkeit oder -steigerung, Gewichtsverlust oder -steigerung, Benommenheit, Zittern (Nystagmus, Tremor), vorübergehender Haarausfall, Missempfindungen und Sensibilitätsstörungen sowie Blutbildveränderungen und Blutgerinnungsstörungen. Selten bis gelegentlich treten Verhaltensstörungen (Aggressivität oder Reglosigkeit), Blutungen, Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), Verdauungsstörungen, erhöhter Speichelfluss oder Blutinsulinkonzentration, Wassereinlagerungen, Ohrgeräusche (Tinnitus), Wahnvorstellungen, Einnässen, Monatsblutungsstörungen und vorübergehende Gehirnschädigungen auf.[13][14]

In einer retrospektiven Untersuchung haben N. Adab u. a. vom Centre for Neurology and Neurosurgery in Liverpool herausgearbeitet, dass Kinder, bei denen während der Schwangerschaft die Mutter mit dem Antiepileptikum Valproinsäure behandelt wurde, einen niedrigeren verbalen Intelligenzquotienten (VIQ) haben als Nachkommen, die vorgeburtlich nicht mit diesem Medikament in Berührung kamen.[15]

Zudem gibt es Hinweise auf lokale kortikale Hyperkonnektivität in kindlichen Gehirn durch pränatale Valproinsäure-Gabe, was als eine mögliche Ursache von Autismus diskutiert wird.[16]

Bei Verabreichung von Valproinsäure-Präparaten während der Schwangerschaft treten in etwa zehn Prozent der Fälle Missbildungen des menschlichen Fetus auf, wie bspw. Spina bifida oder Aplasia cutis congenita. Außerdem besteht ein dosisabhängiges Risiko von ca. 30–40 % für schwerwiegende Entwicklungsstörungen.[17]

Die Kinder fangen zum Beispiel später an zu sprechen und/oder zu laufen, haben geringe geistige Fähigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz und leiden unter Gedächtnisproblemen. In der Grundschule zeigen sich vor allem Probleme in den verbalen Fähigkeiten und im Gedächtnis.[18][19][20] Der Intelligenzquotient (IQ), der in einer Studie bei Kindern im Alter von sechs Jahren mit einer Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib gemessen wurde, war durchschnittlich 7 bis 10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. In ca. 4,5 % der Fälle entwickeln betroffene Kinder Störungen des autistischen Formenkreises, davon ca. die Hälfte frühkindlichen Autismus.[21] Begrenzte Daten legen nahe, dass Kinder, die im Mutterleib gegenüber Valproat exponiert waren, mit einer höheren Wahrscheinlichkeit Symptome einer Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS) entwickeln.[17]

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn einer entsprechenden Behandlung über dieses Risiko informiert werden.[11] In Deutschland wurden Ärzte und Apotheker hierüber im Dezember 2014 durch einen Rote-Hand-Brief informiert und angehalten, Valproinsäure bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter generell nicht mehr als Erstlinienpräparat einzusetzen.[17] Im April 2017 wurde mit Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zudem eine Patienten-Erinnerungskarte als Maßnahme zur Risikominimierung verfügt, die seit Juli 2017 bei jeder Verordnung von Valproinsäure an Patientinnen im gebärfähigen Alter mit entsprechenden Erläuterungen ausgehändigt werden muss.[22] Der Arzneimittelbrief vertritt die Position, dass der Einsatz von Valproinsäure bei anderen Diagnosen als therapierefraktärer Epilepsie und manchen Zuständen akuter Manie bei Frauen im gebärfähigen Alter heute kaum noch zu rechtfertigen ist, zumal es für nahezu alle Indikationen mittlerweile gut verträgliche und wirksame Alternativen gibt.[23]

Allerdings muss berücksichtigt werden, dass ein Krampfanfall in der Schwangerschaft sowohl für Mutter als auch Kind gefährlich werden kann. Wie sich bei einer geplanten oder vorhandenen Schwangerschaft zu verhalten ist, und ob die Medikamente gewechselt werden müssen, sollte bei einer ärztlichen Konsultation angesprochen und bestimmt werden. Bei weiterer Einnahme von Valproinsäure kann eine spezialisierte Pränataldiagnostik durchgeführt werden, um mögliche Neuralrohrdefekte und andere Symptome für Missbildungen frühzeitig zu erkennen.[11]

Der französische Staat gab im Januar 2017 bekannt, einen Fonds mit zehn Millionen Euro einzurichten, um Frauen zu entschädigen, denen in der Schwangerschaft der Wirkstoff Valproinsäure verschrieben wurde, ohne sie über die damit verbundenen Risiken aufzuklären.[24] Spätestens ab 2004 hätte man Patienten darüber informieren müssen, so beurteilte die französische Untersuchungsbehörde IGAS die Datenlage.[25] Zur Situation in Deutschland erklärte die Bundesregierung auf eine kleine Anfrage der Linkspartei, mögliche Ansprüche gegen die Bundesrepublik Deutschland müssten im Einzelfall geklärt werden.[24]

Am 20. April 2017 gab die französische Arzneimittelbehörde ANSM in Paris bekannt, dass nach einer ersten Schätzung bis zu 4.100 Kinder in Frankreich wegen des Antiepileptikums Valproat des Herstellers Sanofi mit schweren Missbildungen auf die Welt gekommen sind.[26]

Monopräparate:Convulex (D, A, CH), Convulsofin (D), Depakine (CH, A,F), Ergenyl (D),[27] Leptilan (D),[27] Orfiril (D, CH), Valproat (D), zahlreiche Generika (D, CH)

Kombinationspräparate:Depakine Chronosphere (A), Natriumvalproat (A)

N03AG01

Antiepileptikum

0,904 g·cm−3 (25 °C)[1]

222 °C[2]

4,6[2]

داروی valproat-sandoz

mäßig in Wasser (2000 mg·l−1 bei 20 °C)[2]

Gefahr

670 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[2]

Valproinsäure (kurz VPS, engl. valproic acid, kurz VPA) ist eine nicht natürlich vorkommende, verzweigte Carbonsäure. Sie und ihre Salze – die Valproate – werden in der Medizin als Arzneistoffe aus der Gruppe der Antikonvulsiva (Antiepileptika) eingesetzt.

Beverly Burton synthetisierte 1881 erstmals die Valproinsäure. Zunächst wurde die Säure als Lösungsmittel für wasserunlösliche Substanzen eingesetzt. Bei der Untersuchung der antikonvulsiven Wirksamkeit verschiedener in Valproinsäure gelöster Khellinin-Derivate entdeckte Pierre Eymard 1962 zufällig, dass für die pharmakologische Wirkung nicht die gelösten Stoffe verantwortlich waren, sondern das Lösungsmittel Valproinsäure.[4]

Ausgangsstoffe für die Synthese von Valproinsäure sind Cyanessigsäureethylester und zwei Äquivalente 1-Brompropan. Diese reagieren unter Zugabe von Natriumethanolat über ein Enolat zum α,α-Dipropylcyanoessigsäureester. In basischer Umgebung bildet sich unter Esterspaltung und Decarboxylierung Dipropylacetonitril. Dieses lässt sich durch Hydrolyse in Valproinsäure überführen.[5]

Alternativ kann Valproinsäure durch eine Malonestersynthese hergestellt werden. Dazu wird Malonsäurediethylester mit zwei Äquivalenten 1-Brompropan umgesetzt, der entstandene disubstituierte Ester verseift und anschließend decarboxyliert.

Valproinsäure greift an verschiedenen Strukturen im menschlichen Organismus an. Für seine antiepileptische Wirkung wird u. a. die Blockade von erregenden Ionenkanälen (spannungsabhängige Natrium-Kanäle und Calcium-Kanäle) sowie eine Verstärkung der Wirkung des hemmenden Neurotransmitters GABA (durch Hemmung des Abbaus und Aktivierung der Synthese von GABA) angenommen.

Valproinsäure gehört auch zu den Histon-Deacetylase-Inhibitoren, was ihren Einsatz in der Krebstherapie denkbar macht.
Sie wirkt epigenetisch, d. h., sie greift u. a. durch Acetylierungen in das epigenetische System ein. Dadurch werden Zellen und die Aktivität einzelner Gene verändert.

Valproinsäure wird gut vom Körper aufgenommen und kann peroral und intravenös verabreicht werden. Die Halbwertszeit liegt zwischen 12 und 16 Stunden. Bei gleichzeitiger Einnahme weiterer Antiepileptika wie Phenytoin oder Carbamazepin kann die Halbwertszeit auf vier bis neun Stunden sinken.

Valproinsäure wird eingesetzt:

Bei Kleinkindern darf Valproinsäure nur in Ausnahmefällen zur Anwendung kommen, zum Beispiel wenn andere Antiepileptika nicht angewendet werden können. Für die Anwendung in der längerfristigen Phasenprophylaxe bei der bipolaren Störung liegen ausreichende Nutzennachweise vor; Zulassung auf Empfehlung der Europäischen Arzneimittelagentur.[9]

Am Institut für Humangenetik der Universitätsklinik Köln wurde beobachtet, dass Valproinsäure die Expression des SMN2-Gens heraufregulieren kann; in klinischen Versuchen wird diese Eigenschaft im Zusammenhang mit der Therapie von spinaler Muskelatrophie erprobt.[10]

Als Enzyminhibitor verzögert Valproinsäure den Abbau bestimmter Wirkstoffe, so dass eine Dosisanpassung erforderlich sein kann. Betroffen sind zum Beispiel die Antiepileptika Primidon, sein Metabolit Phenobarbital und Lamotrigin. Umgekehrt können Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin durch ihre enzyminduzierende Wirkung die Valproinsäure-Ausscheidung beschleunigen.[11] Valproinsäure kann außerdem die Plasmaalbuminbindung von Phenytoin verringern.[11] Bei Kombinationstherapie mit Acetylsalicylsäure oder Antikoagulanzien ist mit vermehrten Blutungen zu rechnen. Bei einer Kombination mit Cannabidiol wurden bei Kindern mit Dravet-Syndrom teilweise deutliche Anstiege der Leberenzyme beobachtet.[12] Alkoholkonsum sollte während der Therapie wegen der möglicherweise verstärkten hepatotoxischen Wirkung vermieden werden.

Vorteilhaft bei der Behandlung ist, dass Valproinsäure meist nicht sedierend wirkt.

Sehr häufig wird eine Erhöhung der Blutkonzentration an Ammonium beobachtet; häufige Nebenwirkungen sind Juckreiz und Hautausschläge, Kopfschmerzen, Schwindel, Bewegungsunsicherheit und Sehstörungen, Appetitlosigkeit oder -steigerung, Gewichtsverlust oder -steigerung, Benommenheit, Zittern (Nystagmus, Tremor), vorübergehender Haarausfall, Missempfindungen und Sensibilitätsstörungen sowie Blutbildveränderungen und Blutgerinnungsstörungen. Selten bis gelegentlich treten Verhaltensstörungen (Aggressivität oder Reglosigkeit), Blutungen, Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), Verdauungsstörungen, erhöhter Speichelfluss oder Blutinsulinkonzentration, Wassereinlagerungen, Ohrgeräusche (Tinnitus), Wahnvorstellungen, Einnässen, Monatsblutungsstörungen und vorübergehende Gehirnschädigungen auf.[13][14]

In einer retrospektiven Untersuchung haben N. Adab u. a. vom Centre for Neurology and Neurosurgery in Liverpool herausgearbeitet, dass Kinder, bei denen während der Schwangerschaft die Mutter mit dem Antiepileptikum Valproinsäure behandelt wurde, einen niedrigeren verbalen Intelligenzquotienten (VIQ) haben als Nachkommen, die vorgeburtlich nicht mit diesem Medikament in Berührung kamen.[15]

Zudem gibt es Hinweise auf lokale kortikale Hyperkonnektivität in kindlichen Gehirn durch pränatale Valproinsäure-Gabe, was als eine mögliche Ursache von Autismus diskutiert wird.[16]

Bei Verabreichung von Valproinsäure-Präparaten während der Schwangerschaft treten in etwa zehn Prozent der Fälle Missbildungen des menschlichen Fetus auf, wie bspw. Spina bifida oder Aplasia cutis congenita. Außerdem besteht ein dosisabhängiges Risiko von ca. 30–40 % für schwerwiegende Entwicklungsstörungen.[17]

Die Kinder fangen zum Beispiel später an zu sprechen und/oder zu laufen, haben geringe geistige Fähigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz und leiden unter Gedächtnisproblemen. In der Grundschule zeigen sich vor allem Probleme in den verbalen Fähigkeiten und im Gedächtnis.[18][19][20] Der Intelligenzquotient (IQ), der in einer Studie bei Kindern im Alter von sechs Jahren mit einer Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib gemessen wurde, war durchschnittlich 7 bis 10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. In ca. 4,5 % der Fälle entwickeln betroffene Kinder Störungen des autistischen Formenkreises, davon ca. die Hälfte frühkindlichen Autismus.[21] Begrenzte Daten legen nahe, dass Kinder, die im Mutterleib gegenüber Valproat exponiert waren, mit einer höheren Wahrscheinlichkeit Symptome einer Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS) entwickeln.[17]

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn einer entsprechenden Behandlung über dieses Risiko informiert werden.[11] In Deutschland wurden Ärzte und Apotheker hierüber im Dezember 2014 durch einen Rote-Hand-Brief informiert und angehalten, Valproinsäure bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter generell nicht mehr als Erstlinienpräparat einzusetzen.[17] Im April 2017 wurde mit Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zudem eine Patienten-Erinnerungskarte als Maßnahme zur Risikominimierung verfügt, die seit Juli 2017 bei jeder Verordnung von Valproinsäure an Patientinnen im gebärfähigen Alter mit entsprechenden Erläuterungen ausgehändigt werden muss.[22] Der Arzneimittelbrief vertritt die Position, dass der Einsatz von Valproinsäure bei anderen Diagnosen als therapierefraktärer Epilepsie und manchen Zuständen akuter Manie bei Frauen im gebärfähigen Alter heute kaum noch zu rechtfertigen ist, zumal es für nahezu alle Indikationen mittlerweile gut verträgliche und wirksame Alternativen gibt.[23]

Allerdings muss berücksichtigt werden, dass ein Krampfanfall in der Schwangerschaft sowohl für Mutter als auch Kind gefährlich werden kann. Wie sich bei einer geplanten oder vorhandenen Schwangerschaft zu verhalten ist, und ob die Medikamente gewechselt werden müssen, sollte bei einer ärztlichen Konsultation angesprochen und bestimmt werden. Bei weiterer Einnahme von Valproinsäure kann eine spezialisierte Pränataldiagnostik durchgeführt werden, um mögliche Neuralrohrdefekte und andere Symptome für Missbildungen frühzeitig zu erkennen.[11]

Der französische Staat gab im Januar 2017 bekannt, einen Fonds mit zehn Millionen Euro einzurichten, um Frauen zu entschädigen, denen in der Schwangerschaft der Wirkstoff Valproinsäure verschrieben wurde, ohne sie über die damit verbundenen Risiken aufzuklären.[24] Spätestens ab 2004 hätte man Patienten darüber informieren müssen, so beurteilte die französische Untersuchungsbehörde IGAS die Datenlage.[25] Zur Situation in Deutschland erklärte die Bundesregierung auf eine kleine Anfrage der Linkspartei, mögliche Ansprüche gegen die Bundesrepublik Deutschland müssten im Einzelfall geklärt werden.[24]

Am 20. April 2017 gab die französische Arzneimittelbehörde ANSM in Paris bekannt, dass nach einer ersten Schätzung bis zu 4.100 Kinder in Frankreich wegen des Antiepileptikums Valproat des Herstellers Sanofi mit schweren Missbildungen auf die Welt gekommen sind.[26]

Monopräparate:Convulex (D, A, CH), Convulsofin (D), Depakine (CH, A,F), Ergenyl (D),[27] Leptilan (D),[27] Orfiril (D, CH), Valproat (D), zahlreiche Generika (D, CH)

Kombinationspräparate:Depakine Chronosphere (A), Natriumvalproat (A)

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Biopharmazeutischer
Vergleich

von Helga Möller, Bärbel
Bastian, Sven Winter und Henrike Potthast, Eschborn

Das ZL hat im September 2001 verfügbare perorale
Fertigarzneimittel, die den Wirkstoff Valproat beziehungsweise
Valproinsäure (300 mg) enthalten, hinsichtlich ihrer galenischen Form und
der damit verbundenen biopharmazeutischen Qualität bewertet. Das ZL will
damit mehr Transparenz schaffen und eine Hilfestellung zur
Aut-idem-Regelung leisten.

Der Vergleich der biopharmazeutischen Qualität der Valproat- oder
Valproinsäure-haltigen Fertigarzneimittel erfolgte durch Untersuchungen
der In-vitro-Freisetzung bei unterschiedlichen Prüfbedingungen (pH-Wert
und Agitation).
داروی valproat-sandoz

Die Ergebnisse liefern Rückschlüsse auf das Verhalten der
unterschiedlichen Arzneiformen beim Patienten. Bei der vergleichenden
Bewertung der biopharmazeutischen Eigenschaften wurden neben der
In-vitro-Freisetzung auch Kriterien berücksichtigt, wie beispielsweise
der Typ der Arzneiform (magensaftresistente nicht retardierte
Filmtabletten, Dragees und Weichgelatinekapseln sowie Retardkapseln mit
Minitabletten [Orfiril® long 300 mg] und Retardtabletten [Ergenyl®
chrono 300]) und die Wanderungsgeschwindigkeit durch den
Gastrointestinaltrakt beziehungsweise die Magenverweilzeit sowie die
Bioverfügbarkeit als Funktion der Nahrungsaufnahme. Darüber hinaus
wurden Überlegungen angestellt, ob und inwieweit arzneiformbedingte
erhöhte Magenverweilzeiten mit der Vermeidung beziehungsweise Minimierung
von Nebenwirkungen wie zum Beispiel Magenschleimhautirritationen in
Beziehung gebracht werden können. Die sich aus den experimentellen
Untersuchungen und den Literaturhinweisen ergebende biopharmazeutische
Bewertung soll Hinweise darauf geben, welche Fertigarzneimittel als
pharmazeutisch äquivalent beziehungsweise ähnlich (essentially similar)
und damit austauschbar (aut idem) angesehen werden können.

Der Wirkstoff Valproat/Valproinsäure

Seit mehr als 30 Jahren haben sich die Valproinsäure (Dipropylessigsäure)
und ihre Salze bei der Behandlung von epileptischen Anfällen bewährt
(2). Daneben gibt es auch eine Reihe viel versprechender Ergebnisse aus
Untersuchungen zum Einsatz von Valproinsäure im Rahmen psychiatrischer
Erkrankungen wie der bipolaren Stimmungsschwankung und in der
Migräneprophylaxe (3, 4). Demzufolge kommt der Valproinsäure heute eine
große Bedeutung bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen zu.
Natriumvalproat wird nahezu vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt
absorbiert, wobei im Tierversuch eine vergleichbare Absorption in den
einzelnen Darmabschnitten wie Jejunum und Ileum nachgewiesen wird (5). Im
Kolon zeigt sich bei der Ratte (6) eine gegenüber den oberen
Darmabschnitten geringere Absorption.

Die Absorption von Valproat/Valproinsäure wird von vielen Faktoren
beeinflusst. Diese sind sowohl bei Kindern wie auch älteren Patienten zu
berücksichtigen, da beide Altersgruppen am häufigsten von der Epilepsie
betroffen sind. Gerade im Alter kommen der verzögerten gastrointestinalen
Motilität und der erhöhten Magenverweilzeit, die in Abhängigkeit von
der Arzneiform für die Absorption eine große Rolle spielen kann, eine
besondere Bedeutung zu. Darüber hinaus kann es im Alter zu einem Anstieg
des pH-Werts des Mageninhaltes sowie zu einem Rückgang der gastralen
Zelldichte kommen (7). Bei Arzneimitteln mit Valproat/Valproinsäure mit
einer Nebenwirkungspotenz hinsichtlich Magenschleimhautirritationen
können dann unerwünschte Wirkungen auftreten, die sich gegebenenfalls in
Form schwer wiegender Schädigungen im Gastrointestinaltrakt zeigen (8).

Einige Untersuchungen deuten darauf hin, dass das Natriumvalproat
gegenüber der Valproinsäure hinsichtlich der gastrointestinalen
Verträglichkeit günstiger ist und von den Patienten besser toleriert
wird (9 – 11). Trotzdem lassen sich die unerwünschten Wirkungen,
gekennzeichnet durch Magen-Darm-Beschwerden bis hin zu Durchfällen,
Gewichtsverlust und Blut im Stuhl, bei Langzeittherapie nicht völlig
ausschließen (8, 12).

Die handelsüblichen Arzneiformen

In den handelsüblichen Fertigarzneimitteln mit 300 mg Wirkstoff des
deutschen Marktes werden überwiegend das Natriumsalz (unter anderem
Ergenyl® 300 und die Orfiril®-Präparate), aber
auch die freie Säure (Convulex® Weichgelatinekapsel), eine
Mischung aus Säure und Natriumsalz (Ergenyl® chrono 300
Retardtablette) sowie das Calciumsalz (Convulsofin®
Filmtablette) eingesetzt (siehe Tabelle;
pdf-Format).

Wie aus der Tabelle hervorgeht, liegt die überwiegende Zahl der
Valproat- und Valproinsäure-haltigen Fertigarzneimittel mit einer Dosis
von 300 mg der schnell freisetzenden peroralen Arzneiformen als
magensaftresistent überzogene Filmtabletten vor. Bei einem Arzneimittel
ist der Wirkstoff in einer magensaftresistenten Weichgelatinekapsel (Convulex®
300) verarbeitet.

In zwei Fällen (Orfiril® long 300 mg und Ergenyl®
chrono 300) steht der Wirkstoff in vergleichbarer Dosis als Retardform zur
Verfügung. In beiden Fällen handelt es sich nicht um magensaftresistente
Arzneiformen. Die Retardpräparate weisen eine unterschiedliche Arzneiform
auf: eine teilbare formstabile Filmtablette (Ergenyl® chrono
300) sowie eine Hartgelatinekapsel mit Minitabletten (Orfiril®
long 300 mg).

Orfiril® long 300 mg Kapseln mit Retard-Minitabletten sind
überzogene Minitabletten mit einem Durchmesser von circa 2 mm. Der
wirkstoffhaltige Kern der Minitabletten ist mit Ethylcellulose umhüllt.
Während der Magen-Darm-Passage quillt diese Ethylcellulosehülle und
stellt eine Diffusionsbarriere für den Wirkstoff dar. Nach Eindringen der
Flüssigkeit in den Minitablettenkern wird der Wirkstoff Natriumvalproat
gelöst und in Folge der Diffusion durch die Hülle nach außen
freigegeben. Die Hülle bleibt bis zur vollständigen Freisetzung des
Wirkstoffes erhalten (13).

Nach der peroralen Einnahme verteilen sich die Minitabletten in der
Flüssigkeit des Gastrointestinaltrakts, um danach den Pylorus unabhängig
vom Füllungszustand des Magens zu passieren. Auf Grund der kleinen
Minitabletten und der pH-unabhängigen Freisetzung des Wirkstoffs während
der gesamten Magen-Darm-Passage können Orfiril® long 300 mg
Kapseln mit Minitabletten unabhängig vom Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme
mit reichlich Flüssigkeit (zum Beispiel ein volles Glas) eingenommen
werden (13). Ergenyl® chrono 300 Retardtabletten,
Oblongtablette mit einem Durchmesser von 10,9 mm und einer Höhe von 5,4
mm, bestehen aus einer Matrixstruktur, in der die Wirkstoffmischung aus
einem Drittel Valproinsäure und zwei Drittel Natriumvalproat eingebettet
vorliegt. Die Valproinsäure wird initial rasch und danach verzögert das
Natriumvalproat freigesetzt (2).

Die Retardtabletten Ergenyl® chrono 300 sollen möglichst
eine Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nüchtern) unzerkaut mit reichlich
Flüssigkeit (zum Beispiel ein Glas Wasser) eingenommen werden (2). Mit
dieser Einnahmeempfehlung will man erhöhte Magenverweilzeiten vermeiden.

In der Abbildung (nur in der Druckausgabe) sind beide Retardformen
dargestellt. Dabei ist zu erkennen, dass die Ergenyl® chrono
300 Retardtablette als eine Oblongtablette vorliegt, wohingegen bei
Orfiril® long 300 mg Kapseln der Wirkstoff Natriumvalproat in
einer Vielzahl kleiner Minitabletten in einer Hartgelatinekapsel
abgefüllt ist.

In-vitro-Freisetzung

Die Prüfung der In-vitro-Freisetzung von magensaftresistenten
beziehungsweise magensaftresistent überzogenen peroralen Arzneiformen
erfolgt nach Angaben der Arzneibücher USP und Ph.Eur. über zwei Stunden
in 0,1-normaler HCl (pH 1,0) und nachfolgend in Puffer pH 6,8 über einen
Zeitraum von mindestens 45 Minuten, wobei innerhalb der 45 Minuten (pH
6,8) mindestens 80 Prozent (n = 6) freigesetzt werden sollen (USP). Bei
Prüfung in 0,1-normaler HCl soll die In-vitro-Freisetzung 10 Prozent (n =
6) nicht übersteigen.

Als Agitation werden bei der hier eingesetzten Paddle-Apparatur 100
U/min verwendet. In Folge der besonderen Eigenschaften des Wirkstoffes,
die mit denen einer pastösen Matrix vergleichbar sind und somit einen
verzögerten Zerfall bedingen, wird die Beurteilung nach 45 Minuten (USP)
und 60 Minuten vorgenommen.

Für die Prüfung der In-vitro-Freisetzung von peroralen
Retardarzneiformen werden Prüfbedingungen entsprechend den
physiologischen pH-Bedingungen empfohlen, wie beispielsweise von pH 1,0
bis 6,8 (14 – 17), und Umdrehungsgeschwindigkeiten bis zu 100 U/min (Paddle-Apparatur,
USP). Im Besonderen werden in der vorliegenden Arbeit die Valproat-/Valproinsäure-haltigen
Retardpräparate hinsichtlich ihrer In-vitro-Freisetzung in Prüfmedien pH
1 (0,1-normale HCl), pH 4,5 und 6,8 (Phosphatpuffer) untersucht, um den
Einfluss des pH-Werts auf die In-vitro-Freisetzung nachzuweisen.

Die Prüfung unter verschiedenen Bedingungen soll Informationen über
eine kontrollierte Freisetzung liefern, die dann gegeben ist, wenn die
Freisetzungsprofile vergleichbar sind. Bei Nachweis einer kontrollierten
Freisetzung kann davon ausgegangen werden, dass auch in vivo die
Freisetzung kontrolliert verläuft – unbeeinflusst von physiologischen
pH-Bedingungen.

Hinsichtlich der Beurteilung der In-vitro-Freisetzung gelten allgemeine
Empfehlungen (14, 17), gekennzeichnet durch mindestens drei Messintervalle
beziehungsweise Bewertungszeitpunkte. Als erstes Intervall kann der
Zeitpunkt gewählt werden, an dem etwa 20 bis 30 Prozent des Wirkstoffs in
gelöster Form vorliegen. Als zweites Intervall wäre die Freisetzung von
etwa 50 Prozent und als letztes Intervall eine Freisetzung von mindestens
80 Prozent zu wählen. Dieser Vorschlag zur Bewertung der
Freisetzungsprofile wird dieser Arbeit zu Grunde gelegt.

Die Ergebnisse der In-vitro-Freisetzung

In der Abbildung 1 (nur in der Druckausgabe) sind die
Freisetzungsprofile aller in Pufferlösung von pH 6,8 untersuchten
magensaftresistenten Fertigarzneimittel dargestellt. Da die Freisetzung in
0,1-normaler HCl (zwei Stunden: pH 1,0) – der Prüfung in Puffer pH 6,8
vorgeschaltet – so gering ist (weit unterhalb der Arzneibuchforderung von
10 Prozent), wird auf die graphische Darstellung verzichtet.

Von den untersuchten 19 in der Tabelle gelisteten Arzneiformen sind 15
Fertigarzneimittel magensaftresistente Filmtabletten, eine Arzneiform
liegt als magensaftresistentes Dragee (Orfiril® 300) und eine
als magensaftresistente Weichgelatinekapsel (Convulex® 300)
vor. Bei den beschriebenen Prüfbedingungen werden nur bei den
magensaftresistenten Weichgelatinekapseln Convulex® 300 und
den magensaftresistenten Dragees Orfiril® 300 mehr als 80
Prozent des Wirkstoffs in 45 Minuten freigesetzt. Unter Berücksichtigung
der USP-Vorgaben (Mindestfreisetzung von 80 Prozent innerhalb von 45
Minuten) entsprechen diese beiden Präparate den dort festgelegten
Anforderungen.

Wie bereits im experimentellen Teil dargestellt, bildet der Wirkstoff
mit den eingesetzten Hilfsstoffen eine pastöse Matrix, aus der sich der
Wirkstoff nur unter erhöhter Agitation (100 U/min) über einen längeren
Zeitraum (60 Minuten) aus der Arzneiform herauslöst. Unter
Berücksichtigung dieser Tatsache erfüllen alle Fertigarzneimittel die
Anforderung der Mindestfreisetzung von 80 Prozent in 60 Minuten, mit
Ausnahme von Ergenyl® 300 magensaftresistente Filmtabletten.

Bei Ergenyl® Filmtabletten wird der Wirkstoff in der hier
festgelegten Prüfzeit von 45 und 60 Minuten nur mit maximal 5 Prozent
freigesetzt. In den Abbildungen 2 und 3 (nur in der Druckausgabe) sind die
Ergebnisse der In-vitro-Freisetzung von Orfiril® long 300 mg
Kapseln mit Minitabletten und Ergenyl® chrono 300
Retardtabletten dargestellt.

Der Wirkstoff Valproat wird bei Orfiril® long 300 mg in den
Prüfmedien pH 4,5 und 6,8 nach zwei Stunden mit etwa 20 Prozent, nach
vier Stunden mit circa 50 Prozent und nach acht Stunden mit mehr als 80
Prozent (Paddle-Apparatur: 75 U/min) freigesetzt. Die In-vitro-Freisetzung
bei pH 1 ist etwas geringer als die in den Puffern 4,5 und 6,8, jedoch
mindestens 60 Prozent nach acht Stunden.

Der Wirkstoff – eine Mischung aus Valproinsäure (ein Drittel des
deklarierten Wirkstoffgehalts) und Valproat (zwei Drittel des deklarierten
Wirkstoffgehalts) – wird bei Ergenyl® chrono 300 unter den
pH-Bedingungen 4,5 und 6,8 nach einer Stunde mit etwa 25 Prozent, nach
drei Stunden mit circa 50 Prozent und nach acht Stunden mit annähernd 80
Prozent freigesetzt, wobei nennenswerte Unterschiede in der freigesetzten
Wirkstoffmenge zu dem Prüfmedium pH 1,0 bestehen.

Als Ursache für die im sauren Prüfmedium deutlich geringere
Freisetzung (nur circa 30 Prozent nach acht Stunden) wäre die geringere
Löslichkeit der freien Säure gegenüber dem Natriumsalz anzuführen.
Dabei ist zu berücksichtigen, dass die extrem sauren pH-Bedingungen nur
während der gastralen Passage relevant sind. Ob und inwieweit die
Agitation (75 oder 100 U/min) die In-vitro-Freisetzung von Orfiril®
long 300 mg Kapseln und Ergenyl® chrono 300 Retardtabletten
beeinflusst, ist in Abbildung 4 (nur in der Druckausgabe) dargestellt.

Bei den Versuchsbedingungen mit erhöhter Agitation (100 U/min anstelle
75 U/min; Puffer pH 6,8) werden etwa 25 Prozent des Wirkstoffs nach einer
Stunde (Ergenyl® chrono 300) und zwei Stunden (Orfiril®
long 300 mg), etwa 50 Prozent nach drei Stunden (Ergenyl®
chrono 300) und vier Stunden (Orfiril® Long 300 mg) und
mindestens 80 Prozent nach acht Stunden bei beiden Retardpräparaten in
vitro freigesetzt.

Von dem Vergleich der In-vitro-Freisetzung bei geringerer (75 U/min)
und erhöhter (100 U/min) Agitation kann abgeleitet werden, dass für
beide Retardpräparate kein nennenswerter Einfluss der Freisetzung des
Wirkstoffs durch die Darmmotilität zu erwarten ist.

Hinsichtlich ihrer Freisetzungskinetik über den Untersuchungszeitraum
von acht Stunden bestehen jedoch Unterschiede zwischen den beiden
Retardpräparaten insoweit, als die initiale Freisetzung des Wirkstoffs
bei Ergenyl® chrono 300 (etwa 25 Prozent nach einer Stunde)
deutlich höher ist als bei Orfiril® long 300 mg (etwa 10
Prozent nach einer Stunde). Eine ähnlich hohe Wirkstofffreisetzung ergibt
sich für Ergenyl® chrono 300 auch nach drei Stunden, wobei
nach etwa acht Stunden die In-vitro-Freisetzung mit mindestens 80 Prozent
vergleichbar ist.

Diskussion

Die Prüfung der In-vitro-Freisetzung ist ein wesentliches Kriterium
für die pharmazeutische Qualität von Arzneimitteln während der
Entwicklung und der chargenbezogenen Qualitätsprüfung. Die
Prüfbedingungen orientieren sich an der Art der Arzneiform und ihrer
Zielsetzung.

Bei magensaftresistenten Arzneiformen soll mit Hilfe der
In-vitro-Freisetzung im Rahmen der Qualitätsprüfung sichergestellt
werden, dass im sauren pH-Bereich kein oder nur ein geringer Anteil des
Wirkstoffs (maximal 10 Prozent) freigesetzt wird, um
Magenschleimhautirritationen zu vermeiden. Es wird jedoch bei pH 6,8 eine
weitgehend vollständige Freisetzung (mindestens 80 Prozent) innerhalb von
45 Minuten erwartet, damit der Wirkstoff in den oberen Darmabschnitten
für die Absorption in gelöster Form zur Verfügung steht. Diese
Anforderung wird von den Weichgelatinekapseln Convulex® und
den Dragees Orfiril® 300 erfüllt. Bei Bewertung der
In-vitro-Freisetzung nach 60 Minuten setzen alle untersuchten
magensaftresistenten Fertigarzneimittel mindestens 80 Prozent des
Wirkstoffs frei, mit Ausnahme von Ergenyl® 300.

Im Sinne einer pharmazeutischen Vergleichbarkeit sind alle
magensaftresistenten Valproat- und Valproinsäure-haltigen
Fertigarzneimittel – mit Ausnahme von Ergenyl® 300
Filmtabletten – äquivalent. Ob und inwieweit die magensaftresistenten
Filmtabletten Ergenyl® 300 trotz nicht belegter
pharmazeutischer Äquivalenz bioäquivalent mit anderen
magensaftresistenten peroralen Arzneimitteln sind, kann nur mit anderen
Untersuchungsmethoden geprüft werden.

Bei peroralen Retardformen wird der Einfluss von physiologischen
Bedingungen wie beispielsweise der pH-Wert im Bereich von 1 bis 8 und die
Motilität anhand der Agitation in vitro geprüft, um nachzuweisen, ob die
Freisetzungskinetik kontrolliert (unabhängig von pH-Wert und Agitation)
und weitgehend vollständig verläuft. Während die Freisetzung von
Orfiril® long 300 mg bei pH 1,0 sowie 4,5 und 6,8 weitgehend
vergleichbar ist, zeigen sich bei Ergenyl® chrono retard
deutliche Unterschiede, wobei die Freisetzung in den ersten drei Stunden
bei Letzterem um etwa 10 Prozent höher ist. Daraus kann die
Schlussfolgerung gezogen werden, dass hinsichtlich des pH-Einflusses
Orfiril® long 300 mg kontrolliert freisetzt, was bei Ergenyl®
chrono 300 nicht der Fall ist. Es ist zu vermuten, dass hierfür der
gegenüber dem Natriumsalz schlechter lösliche Anteil an Valproinsäure
in Ergenyl® chrono 300 mg verantwortlich ist.
داروی valproat-sandoz

Unabhängig von den In-vitro-Prüfbedingungen ist bei der
Interpretation der In-vitro-Freisetzungsprofile die Art der Arzneiform
insoweit zu berücksichtigen, als die Magenentleerung beziehungsweise die
Magenverweilzeit zusätzlich eine wesentliche Rolle für das Auftreten von
Magenschleimhautirritationen und den Plasmakonzentrations-Zeitverlauf
(Bioverfügbarkeit) spielt. Physiologische Prozesse wie die
Magenentleerungsgeschwindigkeit einer Arzneiform lassen sich in vitro
nicht simulieren. Aus diesen Gründen müssen bei der biopharmazeutischen
Beurteilung von Arzneimitteln auch alle Aspekte, die eine
Wirkstofffreisetzung in vivo bestimmen, umfassend berücksichtigt werden.

Arzneiform und physiologischer pH-Wert

Um Magenschleimhautirritationen zu vermeiden, soll die Arzneiform durch
den Magen weitgehend formstabil und rasch transportiert werden. Der
Wirkstoff sollte erst nach der Passage durch den Pylorus im Intestinum in
gelöster Form freigesetzt werden. Hierzu wird der Wirkstoff bei allen
handelsüblichen nicht retardierten Fertigarzneimitteln in eine
magensaftresistent überzogene Arzneiform eingebettet, wobei der Wirkstoff
erst nach dem Erreichen des intestinalen pH-Bereichs – in der Regel
oberhalb von pH 5 – aus seiner Arzneiform freigesetzt wird und in
gelöster Form vorliegt. In Folge der hohen Variabilität der
pH-Verhältnisse im Gastrointestinaltrakt von etwa 2 bis 8, wobei
insbesondere der pH im Magen durch die Nahrungsaufnahme bis auf mindestens
5 steigen kann, kommt der Verweilzeit von magensaftresistent überzogenen
Arzneiformen im Magen eine besondere Bedeutung zu (18).

Bei solchen Arzneiformen, die mit Polymeren umhüllt sind, die sich
bereits bei pH 5 bis 6 lösen beziehungsweise langsam angelöst werden,
kann der Wirkstoff bereits im Magen aus der Arzneiform freigesetzt werden
und in Abhängigkeit von der Verweilzeit im Magen Schleimhautirritationen
verursachen.

Bei den untersuchten magensaftresistenten Fertigarzneimitteln wird
diese Forderung erfüllt, da bei Prüfung in 0,1-normaler HCl (pH 1,0) der
Wirkstoff zu weniger als 10 Prozent freigesetzt wird. Erst bei pH 6,8
erfolgt bei allen Präparaten die annähernd vollständige Freisetzung
innerhalb einer Stunde, mit Ausnahme von Ergenyl® 300
Filmtabletten.

Bei Retardformen soll der Wirkstoff weitgehend pH-unabhängig und
kontrolliert freigesetzt werden, wobei darauf zu achten ist, dass die
freigesetzte Initialdosis während der Magenverweilzeit gering ist. Wenn
man bei kritischen Arzneistoffen einen Vergleich zum Freisetzungskonzept
von magensaftresistenten Arzneiformen zieht, wäre eine maximale
Initialdosis von 10 Prozent (siehe hierzu auch die Anforderungen der USP)
nach einer Stunde wünschenswert. Bei dieser Empfehlung ist zu
berücksichtigen, dass der pH im Magen auch Werte von mindestens 4
erreichen kann. Diese Forderung einer Initialdosis von weniger als 10
Prozent trifft auf Orfiril® long 300 mg Retardkapseln mit
Minitabletten zu.

Gastrointestinale Transportkinetik

Die intestinale Absorption wird wesentlich durch die Magenentleerung
und die Transportgeschwindigkeit durch die jeweiligen Darmabschnitte
beeinflusst, wobei die Magenentleerung selbst wiederum von der Art der
Arzneiform und dem Mageninhalt abhängig ist. Für die Bestimmung der
Magenentleerungs- und der Transportgeschwindigkeit des Darminhaltes
einschließlich der Arzneiform werden seit etwa 25 Jahren eine Vielzahl
von Untersuchungen mit unterschiedlichen Techniken durchgeführt. Als eine
wesentliche Technik hat sich die Gamma-Szintigraphie durchgesetzt, mit der
radioaktiv markierte Arzneiformen hinsichtlich ihrer gastrointestinalen
Transportkinetik untersucht werden können.

Der aktuelle Kenntnisstand kann wie folgt zusammengefasst werden: Nicht
zerfallende Tabletten, beispielsweise formstabile Retardformen – so
genannte Unit-dose- oder auch monolithische Arzneiformen – mit einem
Durchmesser von circa 10 mm und mehr verhalten sich bei der
Magenentleerung im nüchternen Zustand mit Verweilzeiten von zwei bis zehn
Stunden sehr unterschiedlich (19 – 22).

Magensaftresistent überzogene Tabletten der gleichen Größe sind mit
den nicht zerfallenden Retardtabletten insofern gleichzusetzen, als sie
erst nach der Passage durch den Pylorus pH-Bedingungen erreichen, unter
denen sie in kleine Partikel zerfallen (23). In allen Fällen ist eine
hohe intra- und interindividuelle Variabilität nachzuweisen, welche durch
eine Magenentleerung von 5 bis 204 Minuten gekennzeichnet ist. Aus diesen
und vielen anderen Ergebnissen wird deutlich, dass große formstabile
Arzneiformen einer hohen Magenverweilzeit unterliegen. Darüber hinaus
gestaltet sich die individuelle Magenentleerung nach Nahrungsaufnahme,
insbesondere in Abhängigkeit von der Zusammensetzung, noch variabler,
wobei fetthaltige Nahrung die Magenverweilzeit deutlich erhöht (22 – 24).

Hohe Verweilzeiten im Magen können bei bestimmten Arzneimitteln, dazu
zählen unter anderem Indometacin, Diclofenac und Valproat/Valproinsäure,
starke Irritationen der Magenschleimhaut hervorrufen, die zur
Beeinträchtigung des Wohlbefindens der Patienten bis zur Bildung von
Ulzera führen. Ziel der modernen galenischen Entwicklung ist es deshalb,
für solche Wirkstoffe Arzneiformen zu konzipieren, die bereits im Magen
als kleine Partikel vorliegen und graduell mit dem Mageninhalt den Pylorus
passieren und sich homogen in den gesamten Darmabschnitten verteilen. Die
Partikel sollen so klein sein, dass die gastrointestinale Transportkinetik
weitgehend der einer Lösung entspricht, die inter- und intraindividuelle
Variabiliät so gering als möglich ist und die Magenentleerung von der
Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst wird (25).

Von einer klinischen Prüfung mit einer magensaftresistenten
Valproat-Arzneiform und einer Valproat-Retardform wird berichtet, dass bei
der retardierten Form deutliche Verbesserungen hinsichtlich unerwünschter
Wirkungen bei gleicher Wirksamkeit erzielt werden. Dabei wird darauf
hingewiesen, dass die Serumkonzentrationsmaxima bei der
magensaftresistenten Form zwischen null und fünf Stunden variieren, wobei
diese bei der Retardform durchschnittlich bei zwei Stunden liegen (26).
Fluktuierende Konzentrationsmaxima deuten in der Regel auf
unterschiedliche Magenverweilzeiten hin (28).

Am Beispiel von Indometacin-Retardpellets (Durchmesser: 0,8 bis 1,2 mm,
spezifisches Gewicht: 1,15 g/ml; vergleichbar mit Minitabletten) wird die
gastrointestinale Transportkinetik im Vergleich zur Lösung als Ergebnis
(Mittelwert ± SEM; n = 6) von sechs Versuchspersonen beschrieben, wobei
die Radioaktivität als Prozent der initialen Radioaktivität mit Hilfe
der Gamma-Szintigraphie der 99mTechnetium markierten Arzneimittel in den
jeweiligen Darmkompartimenten gemessen wird (27).

Die Zeit der 50-prozentigen Magenentleerung der peroral eingenommenen
Flüssigkeitsmenge einschließlich der Nahrungsbestandteile (100 ml
Lösung und etwa 350 ml Flüssigkeit in Form eines leichten
standardisierten Frühstücks) beträgt durchschnittlich 85 ± 22 Minuten.
Bei den Retardpellets werden entsprechende Halbwertszeiten von 170 ± 25
Minuten nachgewiesen. Die Wanderung durch den Dünndarm lässt keine
Unterschiede zwischen Lösung und Retardpellets erkennen. Die
Halbwertszeiten betragen 245 ± 85 Minuten für die Lösung und 230 ± 111
Minuten für Retardpellets (27).

Aus den vorliegenden Ergebnissen mit Indometacin-Lösung und
-Retardpellets lässt sich die Schlussfolgerung ziehen, dass
ausschließlich die Magenentleerung und nicht der intestinale Transport
durch die Art der Arzneiform beeinflusst wird.

Die oben diskutierte Untersuchung (29) kann auch auf die
Transportkinetik von Orfiril® long 300 übertragen werden, da
hier gleichermaßen eine geteilte Arzneiform vorliegt, gekennzeichnet
durch eine Kapsel mit einer Vielzahl von kleinen Minitabletten mit einem
Durchmesser von jeweils circa 2 mm, die unabhängig vom Mageninhalt
kontinuierlich durch den Pylorus vom Magen in die Darmabschnitte
transportiert werden. Damit wird sichergestellt, dass keine erhöhten
Magenverweilzeiten der Arzneiform beim Patienten zu erwarten sind und dass
der Wirkstoff unmittelbar ohne Verzögerung zur Absorption zur Verfügung
steht. Die rasche Magenentleerung der Minitabletten wird durch die
kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffs unterstützt.

Wie bereits beschrieben, sollten Ergenyl® chrono 300
Retardtabletten (Durchmesser der Oblongtablette circa 11 mm) vor den
Mahlzeiten morgens nüchtern mit reichlich Wasser eingenommen werden, um
erhöhte Magenverweilzeiten und somit eine verzögerte Absorption des
Wirkstoffes zu vermeiden. Bei solchen formstabilen Oblongtabletten sind
die Einnahmevorschriften von besonderer Bedeutung, da bei Nichtbeachtung
hohe Verweilzeiten über mehrere Stunden (19 – 22, 24 – 26) zu den
unerwünschten Schleimhautirritationen führen können. Obwohl die
In-vitro-Freisetzung bei pH 1,0 deutlich geringer ist als bei pH 4,5 und
6,8, muss davon ausgegangen werden, dass der pH-Wert im Magen individuell
auch höher (mindestens 4) sein kann, wobei dann auch bei Ergenyl®
chrono 300 Retardtabletten mit einer rascheren und höheren
Wirkstofffreisetzung zu rechnen ist.

Arzneiform und Nahrungsaufnahme

Wie in verschiedenen Untersuchungen nachgewiesen wurde, können
Nahrungsmittelbestandteile einen erheblichen Einfluss auf die
Bioverfügbarkeit haben. So wird in vielen Fällen der Einfluss von
Nahrung auf die Bioverfügbarkeit auf die Darreichungsform und auch die
Zusammensetzung der Arzneiform (beispielsweise bei Verwendung von
Hilfsstoffen, die pH-abhängig in Lösung gehen oder chemisch verändert
werden) zurückgeführt. Aus diesen Gründen werden für modifiziert
freisetzende Arzneiformen generell Bioverfügbarkeitsuntersuchungen
gefordert, bei denen der Einfluss von Nahrung nachgewiesen werden soll.

Für Orfiril® long 300 mg Kapseln mit Minitabletten liegen
solche Untersuchungen an 16 gesunden Versuchspersonen vor, denen jeweils
eine Einzeldosis von 300 mg Natriumvalproat nach einer zwölfstündigen
Nüchternperiode und nach einem energie- und fettreichen, standardisierten
Frühstück im Cross-over-Design peroral verabreicht wurden (30). Für
beide Applikationsmodalitäten wurde die Bioäquivalenz nachgewiesen,
wobei die pharmakokinetischen Kenngrößen im Bereich von 80 bis 125
Prozent lagen (90-prozentige Konfidenzintervalle).

Aus diesen Untersuchungen lässt sich ableiten, dass Magenentleerung
und intestinaler Transport der kleinen Minitabletten (Pellets) nach
Applikation von Orfiril® long 300 mg Kapseln von den
Nahrungsmittelbestandteilen nicht beeinflusst werden und die gleiche
Bioverfügbarkeit resultiert wie bei Nüchterngabe.

Die nachgewiesene vergleichbare Bioverfügbarkeit mit oder ohne
Nahrungsaufnahme führt zu der Einnahmeempfehlung, dass die Orfiril®
long 300 mg Kapsel unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden
kann.

Für Ergenyl® chrono 300 Retardtabletten gilt die
Einnahmeempfehlung: möglichst eine Stunde vor den Mahlzeiten morgens
nüchtern unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit. Dies lässt auf den
Einfluss der Nahrungsaufnahme auf die Bioverfügbarkeit schließen. Diese
Empfehlung gilt auch für die 500-mg-Formulierung, obwohl in einer
Bioverfügbarkeitsstudie kein Unterschied in Abhängigkeit von der
Nahrungsaufnahme nachgewiesen wurde (31).

Bei der vergleichenden Bewertung der untersuchten Retardpräparate
Orfiril® long 300 mg Kapseln und Ergenyl® chrono
300 Tabletten bestehen Unterschiede in ihrer In-vitro-Freisetzung,
gekennzeichnet durch die weitgehend kontrollierte Freisetzung als Funktion
des pH-Werts bei Orfiril® long 300 mg Kapseln, wohingegen bei
Ergenyl® chrono Tabletten Unterschiede in der Freisetzung
zwischen pH 4,5 beziehungsweise 6,8 und pH 1,0 bestehen. Die bei Ergenyl®
geringfügig höhere initiale Freisetzung von 25 Prozent innerhalb einer
Stunde mag sich nachteilig hinsichtlich der unerwünschten gastralen
Wirkungen auswirken, wenn die Magenverweilzeit erhöht ist. Wie von den
Untersuchungen zur In-vitro-Freisetzung abgeleitet werden kann, wird bei
beiden Retardpräparaten der Wirkstoff unabhängig von der intestinalen
Motilität freigesetzt.

Unter Steady-state-Bedingungen wird bei acht Patienten für die beiden
Retardpräparate Bioäquivalenz nachgewiesen (32), womit für die
unterschiedlichen Arzneiformen Vergleichbarkeit (essentially similar)
belegt ist. Diese bezieht sich jedoch nur auf das pharmakokinetische
Verhalten der unterschiedlichen Arzneiformen. Eventuelle Vorteile einer
geteilten Arzneiform (Orfiril® long 300 mg: Retardkapsel mit
Minitabletten mit Durchmesser von etwa 2 mm) gegenüber einer
monolithischen Arzneiform (Ergenyl® chrono 300:
Retardtabletten mit Durchmesser von etwa 10 mm) hinsichtlich
unterschiedlicher Magenverweilzeiten können hierbei nicht betrachtet
werden. Solche Informationen können Untersuchungen mit Hilfe der
Gamma-Szintigraphie entnommen werden.

An dieser Stelle sei auf den vorhergehenden Abschnitt zum Thema
“Gastrointestinale Transportkinetik” verwiesen, in dem die
Vorteile von geteilten Arzneiformen wie beispielsweise Minitabletten oder
Pellets umfassend diskutiert werden.

Zusammenfassung

Die Untersuchungsergebnisse der In-vitro-Freisetzung von
Fertigarzneimitteln mit 300 mg Valproat beziehungsweise Valproinsäure,
insbesondere von 16 magensaftresistenten Arzneiformen und zwei
Retardformulierungen (Orfiril® long 300 mg Kapseln mit
Minitabletten und Ergenyl® chrono 300 Retardtabletten) werden
wie folgt zusammengefasst: Zur gesamten bio-pharmazeutischen Bewertung
werden neben der In-vitro-Freisetzung auch Aspekte der Arzneiform, der
physiologischen pH-Bedingungen, der gastrointestinalen Transportkinetik
und der Nahrungsaufnahme betrachtet. Das Ergebnis der Gesamtbetrachtung
soll für die Auswahl von Fertigarzneimitteln bei Aut idem Hilfestellung
(1) leisten.

Bei den magensaftresistenten Fertigarzneimitteln zeigen die Ergebnisse
der In-vitro-Freisetzung bei Prüfung mit der Paddle-Apparatur (zwei
Stunden: pH 1; 45 Minuten: pH 6,8; 100 U/min) und Bewertung der
Mindestfreisetzung von 80 Prozent insoweit Unterschiede, als die
Weichgelatinekapseln Convulex® 300 und die Dragees Orfiril®
300 die Anforderungen der USP erfüllen.

Bei den magensaftresistenten Fertigarzneimitteln, Emolone®
300 mg, Espa-valept 300 mg, Leptilan® 300, Valpro beta®
300, Valprodura 300 mg, Valproflux® 300 mg Filmtabletten,
Valprolept® 300 mg, Valproat AZU® 300 mg,
Valproat-neuraxpharm® 300, Valproat RPh® 300 mg,
ValproNa-TEVA® 300 mg, Valproinsäure 300 von ct und
Valproinsäure-ratiopharm® 300 erfolgt die Freisetzung von
mindestens 80 Prozent erst nach 60 Minuten.

Die In-vitro-Freisetzung von Ergenyl® 300 Filmtabletten
beträgt in Puffer bei pH 6,8 weniger als 5 Prozent innerhalb von 60
Minuten.

Bei den magensaftresistenten Arzneiformen ist jedoch generell zu
berücksichtigen, dass sie den Wirkstoff nicht kontrolliert (unabhängig
von physiologischen pH-Bedingungen und der gastrointestinalen Motilität),
sondern als Funktion des pH-Werts im Gastrointestinaltrakt in Verbindung
mit der Magenentleerung freisetzen. Die In-vitro-Freisetzung der beiden
Retardarzneiformen wurde bei den Prüfbedingungen (Paddle Apparatur: 75
U/min; pH 1, pH 4,5 und 6,8 und 100 U/min bei pH 6,8) untersucht und
beurteilt. Bei pH 4,5 und 6,8 (75 U/min) zeigten die Retardpräpate
Freisetzungsprofile, bei denen Ergenyl® chrono 300 in den
ersten drei Stunden um etwa 10 Prozent mehr Wirkstoff freisetzte als
Orfiril® long 300 mg.

Nach acht Stunden waren in beiden Fällen mindestens 80 Prozent des
Wirkstoffs verfügbar. Die Freisetzung bei pH 1,0 ergab deutliche
Unterschiede (Ergenyl® chrono 300: circa 30 Prozent nach acht
Stunden; Orfiril® long 300 mg: mindestens 60 Prozent nach acht
Stunden) zwischen den beiden Retardpräparaten, was möglicherweise auf
die Löslichkeit der Inhaltsstoffe zurückzuführen ist. Bei Ergenyl®
chrono 300 Retardtabletten liegen circa 30 Prozent des Wirkstoffs als
Valproinsäure vor, die im sauren Prüfmedium schlechter löslich ist als
das Natriumsalz.

Die In-vitro-Freisetzung bei erhöhter Agitation (pH 6,8: 100 U/min
anstelle 75 U/min) spiegelt Unterschiede in den ersten drei Stunden wider,
wobei die Initialfreisetzung bei pH 4,5 und 6,8 nach einer Stunde circa 10
Prozent (Orfiril® long 300 mg) und circa 25 Prozent (Ergenyl®
chrono 300) beträgt. Bei pH 1,0 wird bei beiden Retardpräparaten keine
nennenswerte Wirkstoffmenge nach einer Stunde freigesetzt. Bei beiden
Präparaten sind nach acht Stunden mindestens 80 Prozent Wirkstoff in
vitro verfügbar. Der Unterschied zwischen den Umdrehungsgeschwindigkeiten
ist marginal, so dass für beide Präparate kein nennenswerter Einfluss
der Darmmotilität auf die Freisetzung des Wirkstoffs in vivo zu erwarten
ist.

Hinsichtlich der Magenentleerung und des Transportes im oberen
Darmabschnitt sind jedoch Unterschiede denkbar, da die Minitabletten mit
einem Durchmesser von circa 2 mm (Orfiril® long 300 mg Kapsel)
im Gegensatz zu herkömmlichen großen Tabletten unabhängig von der
Nahrungsaufnahme kontinuierlich den Pylorus passieren und in die
Darmabschnitte wandern. Die Geschwindigkeit der Magen- und Pyloruspassage
zum Absorptionsort (Dünndarm) ist bei den Minitabletten unabhängig vom
digestiven Zustand beziehungsweise dem Füllzustand des Magens.

Bei der Retardtablette Ergenyl® chrono 300 (Durchmesser:
circa 11 mm) muss in Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme und vom
Patientenstatus mit einer höheren Magenverweilzeit gerechnet werden, wenn
die Einnahmeempfehlung nicht beachtet wird. Bei einer verzögerten
Magenentleerung kann der im Magen freigesetzte Wirkstoff unerwünschte
Wirkungen hervorrufen. In Kenntnis des Einflusses der unterschiedlichen
Retardierungsprinzipien (monolithische Retardtablette und Minitabletten in
einer schnell zerfallenden Hartgelatinekapsel) auf die biopharmazeutischen
Eigenschaften wird bei Ergenyl® chrono Retardtabletten die
Einnahme vor dem Essen mit Flüssigkeitsaufnahme empfohlen, wohingegen bei
Orfiril® long 300 mg Kapseln die Nahrungsaufnahme keinen
nennenswerten Einfluss auf die Magenentleerung und somit Absorption hat.
Unter diesen Gesichtspunkten wären die unabhängig von den Mahlzeiten
einzunehmenden Minitabletten von Orfiril® long 300 mg auf
Grund ihrer kürzeren Magenverweilzeit hinsichtlich der Minimierung von
unerwünschten gastralen Wirkungen der Vorzug für die Dauertherapie von
Patienten mit neurologischen Erkrankungen aller Altersklassen zu geben.

Die Untersuchungen zur In-vitro-Freisetzung sowie die erörterte
Literatur weisen bereits darauf hin, dass es einen deutlichen Unterschied
in den biopharmazeutischen Eigenschaften von schnell freisetzenden und
retardierten Valproat-Darreichungsformen gibt. Ein Austausch von
retardierten Valproat-Präparaten mit schnell freisetzenden
beziehungsweise magensaftresistenten Valproaten ist daher im Sinne von Aut
idem nicht gegeben.

Literatur

© 2002 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de

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Frankfurt/Main

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Wählen Sie eines der folgenden Kapitel aus, um mehr über “VALPROAT chrono Winthrop 300 mg Retardtabletten” zu erfahren.

Wenn mehrere Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden, kann es zu Wechselwirkungen kommen. Wirkungen und Nebenwirkungen der Arzneimittel können dadurch verändert werden. Ob eine Wechselwirkung auftritt, hängt von verschiedenen Faktoren ab.
Sprechen Sie daher immer mit Ihrem Arzt oder Apotheker, um zu klären, ob eine Wechselwirkung für Sie tatsächlich eine Rolle spielt. Nur Arzt oder Apotheker können Ihre individuellen Risikofaktoren für eine Wechselwirkung abschätzen. Falls notwendig können Arzt oder Apotheker entsprechende Maßnahmen veranlassen. Setzen Sie vom Arzt verordnete Arzneimittel nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ab.

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Da die Dosierung des Arzneimittels von verschiedenen Faktoren abhängt, sollte sie von Ihrem Arzt individuell auf Sie abgestimmt werden.داروی valproat-sandoz

Die Dosierung wird in der Regel von Ihrem Arzt langsam erhöht und auf eine für Sie passende Erhaltungsdosis eingestellt.

Für die einzelnen Dosierungsschritte stehen Arzneimittel mit verschiedenen Wirkstoffstärken zur Verfügung.

Epilepsie – Allgemeine Dosierungsempfehlung:

Epilepsie: Alternativ kann die Tagesdosis auch auf 2 Gaben verteilt eingenommen werden.

Vorbeugung gegen eine manisch-depressive Phase und Manie: Das Arzneimittel wird entsprechend dem Körpergewicht dosiert. Lassen Sie sich dazu von Ihrem Arzt oder Apotheker beraten.

Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung: Sie müssen in Absprache mit Ihrem Arzt eventuell die Einzel- oder die Gesamtdosis reduzieren oder den Dosierungsabstand verlängern.

Bitte beachten Sie: Die Angaben können sich im Einzelfall von der jeweiligen Packungsbeilage unterscheiden und sind auch anders aufgebaut. Neue Informationen finden nur mit zeitlicher Verzögerung Eingang in diese Datenbank. Beachten Sie daher auch die Packungsbeilage Ihres Arzneimittels oder fragen Sie in Ihrer ärztlichen Praxis oder Apotheke nach. Unsere Datenbank gibt hier nicht die Gebrauchsinformation aus, die Sie als Beipackzettel Ihres Medikaments finden. Die Informationen stammen aus der Datenbank der Avoxa-Mediengruppe, die auch Ihre Apotheke nutzt, und basieren auf dem Wirkstoff des ausgewählten Arzneimittels.

Quelle:  ABDATA Pharma-Daten-Service

Warum die Gebrauchsinformation unbeliebt, aber wichtig ist

Wann ist die Angst vor Nebenwirkungen berechtigt? Eine Apothekerin klärt auf

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Wenn die eigene Gesundheit in Gefahr ist, brauchen wir schnelle, kompetente Hilfe und jemanden, der uns verständlich sagt, was wichtig ist. Apothekerinnen und Apotheker beraten zu diesen Fragen

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Wirkstoff: Valproat natrium | Valproinsäure

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Der Wirkstoff Valproat (Natriumvalproat) ist das Salz der Valproinsäure und gehört zur Wirkstoffgruppe der Antikonvulsiva. Das Antiepileptikum wirkt über eine Verstärkung der GABAergen Aktivität und wird zur Behandlung von generalisierten Anfälllen angewendet.

Valproinsäure, Natriumsalz 400 mg/4 ml Injektionslösung (Parenterale Anwendung)
Valproinsäure, Natriumsalz 100 mg/ml Injektionslösung (Parenterale Anwendung)
Valproinsäure, Natriumsalz 150 mg Hartkapsel, retardiert (Zum Einnehmen)
Valproinsäure, Natriumsalz 150 mg Magensaftresistente Tabletten (Zum Einnehmen)
Valproinsäure, Natriumsalz 300 mg Magensaftresistente Tabletten (Zum Einnehmen)
Valproinsäure, Natriumsalz 300 mg Tabletten mit verzögerter Freisetzung (Zum Einnehmen)
Valproinsäure, Natriumsalz 300 mg/ml Lösung zum Einnehmen (Zum Einnehmen)
Valproinsäure, Natriumsalz 500 mg Magensaftresistente Tabletten (Zum Einnehmen)
Valproinsäure, Natriumsalz 500 mg Tabletten mit verzögerter Freisetzung (Zum Einnehmen)
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Valproat wird eingesetzt zur Behandlung von:

In Kombination wird Valproat außerdem eingesetzt zur Behandlung von:

Valproat ist in Form von Retardtabletten auf dem deutschen Markt verfügbar, da durch die Retardierung Spitzenkonzentrationen der Valproinsäure im Blut vermieden werden und ein gleichmäßigerer Wirkstoffspiegel im Blut über den ganzen Tag erreicht wird.

Valproinsäure blockiert spannungsabhängige Natrium- sowie Calciumkanäle und führt zu einer Erhöhung der GABA-Verfügbarkeit durch Hemmung des Abbaus und Stimulation der Synthese. Durch diese Effekte zeigt Valproinsäure antiepileptische Effekte.

Valproat wird nach oraler Einnahme im Gastrointestinaltrakt schnell und fast vollständig resorbiert. Die Galenik der Darreichungsform ist ein entscheidender Faktor dafür, wann die maximale Serumkonzentration erreicht wird.

Eine Serumkonzentration von 50 bis 100 μg/ml entspricht dem mittleren therapeutischen Bereich. Oberhalb von 100 μg/ml ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Der Steady-State wird in der Regel innerhalb von 3 bis 4 Tagen erreicht.

Das Verteilungsvolumen ist altersabhängig und beträgt in der Regel 0,13 bis 0,23 l/kg KG, bei Jüngeren 0,13 bis 0,19 l/kg KG.

Valproinsäure wird zu 90 bis 95 Prozent an Plasmaproteine (v.a. Albumin) gebunden. Bei höherer Dosierung nimmt die Proteinbindung ab. Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist die Plasmaproteinbindung erniedrigt, weshalb es zu erhöhten Konzentrationen freien Wirkstoffs kommen kann.

Die Biotransformation erfolgt über Glukuronidierung sowie Oxidation. Etwa 20 % der applizierten Dosis treten als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metaboliten, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsäure erscheinen unverändert im Urin. Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsäure, die zu 3 bis 60 Prozent renal eliminiert wird.

Valproat besitzt keinen induzierenden Effekt auf Leberenzyme.

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie mit Epilepsie-Patienten 12,7 ml/min. Bei Gesunden liegt sie bei 5 bis 10 ml/min.

Die Plasmahalbwertszeit von Valproinsäure liegt bei gesunden Probanden bei 17,26 ± 1,72 Stunden.
Bei gleichzeitiger Einnahme von anderen Arzneimitteln (z. B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit in Abhängigkeit von der Enzyminduktion auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden.

Bei Neugeborenen und Kindern bis zu 18 Monaten liegen die Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden. Die längsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt beobachtet, oberhalb 2 Monaten nähern sich die Werte denen von Erwachsenen.

Die tägliche Dosis sollte individuell vom behandelnden Arzt festgelegt und kontrolliert werden.

In der Monotherapie beträgt die Initialdosis in der Regel 5 bis 10 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht. Die Tagesdosis wird danach schrittweise alle 4 bis 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht erhöht, bis eine anfallskontrollierende Dosierung erreicht ist.

Zu den sehr häufig unter der Behandlung mit Valproat auftretenden Nebenwirkungen (≥ 1/10)
zählen:

Zu den häufig unter der Behandlung mit Valproat auftretenden Nebenwirkungen (≥ 1/100 bis < 1/10) zählen:

Mit folgenden Wirkstoffen bzw. Wirkstoffgruppen kann es zu Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung kommen:

Aufgrund seines hohen teratogenen Potenzials und des Risikos für Entwicklungsstörungen, darf Valproat während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Valproat geht in einer Konzentration zwischen 1 und 10 Prozent des mütterlichen Serumspiegels in die Muttermilch über. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Müttern wurden hämatologische Störungen nachgewiesen.

Zu Beginn einer Therapie mit Valproat können Schläfrigkeit und/oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermögen verändern, so dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird.

Da Valproinsäure teilweise zu Ketonkörpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mögliche falsch positive Reaktion eines Tests auf Ketonkörperausscheidung berücksichtigt werden.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Emra-Med Arzneimittel GmbH

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IIP Institut für industrielle Pharmazie Forschungs- und Entwicklungs GmbH

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AbZ-Pharma GmbH

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Aristo Pharma GmbH

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biomo pharma GmbH

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AbZ-Pharma GmbH

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Desitin Arzneimittel GmbH

Bei Hals- und Rachenbeschwerden verschaffen bewährte isla® Produkte effektive Linderung.

Meta-Analyse bestätigt Wirksamkeit. Übergewicht ist ein wichtiger Bestandteil der ärztlichen Behandlung.

Wie ein kleines deutsches Unternehmen eine wichtige Rolle in der Arzneimittelversorgung übernimmt.

24.04.2019 – Es gibt eine Namensänderung für Valproat chrono Desitin 300 mg Retardtabletten. Der Hersteller informiert.

23.04.2019 – Der Lieferengpass für Ergenyl chrono 500 mg ist beendet. Der Hersteller informiert.

18.04.2019 – Der Lieferengpass für Ergenyl 500 mg ist beendet. Der Hersteller informiert.

Die Profi-Suche bietet genauere und erweiterte Suchoptionen nach Präparaten.

Mit Gelbe Liste Identa können Sie Medikamente identifizieren und auf Teilbarkeit überprüfen.

Über 10.000 Inhaltsstoffe mit Wirkstoff-Informationen und Präparate-Zuordnung.

Die Medikamente-Datenbank der Gelben Liste umfasst über 110.000 Arzneimittel und Medizinprodukte mit Infos über Wirk- und Inhaltsstoffe, Anwendungsgebiete sowie Fachinformationen.

Datenbank mit Informationen, Adressen und Präparaten der Pharma-Hersteller.

Aktuelle Rote-Hand-Briefe zu Medikamenten.

Chargenprüfungen und Rückrufe der Hersteller.

Aktuelle Lieferengpässe und Wiederverfügbarkeiten.

Pharmazeutische Änderungen bei Medikamenten.

News und Infos zu Haut- und Geschlechtskrankheiten.

News und Infos im Bereich Frauenheilkunde.

News in der Kardiologie sowie Angiologie und Phlebologie.

News und Infos im Bereich Neurologie.

News, Infos und Studien aus Onkologie und Krebsmedizin.

Hier können Sie seltene Erkrankungen nach Symptomen suchen:

Seltene Krankheiten von A-ZSchwerpunkt Seltene Erkrankungen

Ad-hoc E-Mails bei neuen Rote-Hand-Briefen.

14-tägige Updates zu News in der Frauenheilkunde.

14-tägige Updates zu News in der Nervenheilkunde.

Die Gelbe Liste Online ist ein Online-Dienst der
Medizinische Medien Informations GmbH (MMI)
und bietet Nachrichten, Informationen und Datenbanken für Ärzte, Apotheker und andere
medizinische Fachkreise. Die GELBE LISTE PHARMINDEX
ist ein führendes Verzeichnis von
Wirkstoffen, Medikamenten, Medizinprodukten, Diätetika,
Nahrungsergänzungsmitteln, Verbandmitteln
und Kosmetika.