عوارض قرص zolpidem

خواص دارویی و گیاهی

N,N-Dimethyl-2-(6-methyl-2-p-tolylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetamid (IUPAC)

Weißer Feststoff[1]

N05CF02

Hypnotika

fest

عوارض قرص zolpidem

196 °C (Zolpidem)[2]

6,2[3]

695 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[4]

Zolpidem ist ein Arzneistoff, der in Schlafmitteln bzw. Einschlafmitteln eingesetzt wird. Der Stoff ist strukturell ein Imidazopyridin-Abkömmling mit einem den Benzodiazepinen ähnlichem Wirkspektrum und zählt neben Zopiclon und Zaleplon zu den Z-Drugs. Zolpidem hat üblicherweise eine sehr kurze Halbwertszeit (2–3 Stunden) und keine pharmakologisch wirksamen Metaboliten. In vereinzelten Fällen werden jedoch auch bei weitem höhere Halbwertszeiten beobachtet (bis 10 Stunden). Es ist momentan das in den USA und in Europa meistverordnete Schlafmittel. Zolpidem wird vom Körper schnell und leicht aufgenommen, der maximale Plasmaspiegel wird nach etwa zwei Stunden erreicht. Vor allem wegen der Gefahr der Suchtentwicklung wird die Verordnung von Medikamenten, die Zolpidem enthalten, beispielsweise in Deutschland rechtlich eingeschränkt.

Zolpidem wirkt als positiver allosterischer Modulator an GABAA-Rezeptoren. Es bindet an die in der Extrazellulärdomäne gelegene hochaffine Benzodiazepin-Bindungsstelle dieses Ionenkanals. An ternären Rezeptoren bindet es an der Schnittstelle α1+γ2− und dabei selektiv an der alpha1-Untereinheit.[5] Zolpidem hat eine sedierende, muskelrelaxierende und antikonvulsive Wirkung. Es erleichtert das Einschlafen, die Dauer des Schlafes wird verlängert. Die Schlafarchitektur scheint durch Zolpidem bei niedriger Dosierung nicht nennenswert beeinflusst zu werden. Bei höheren Dosen treten Schlafveränderungen vergleichbar den durch Benzodiazepine hervorgerufenen auf.

23 Klinische Berichte und sechs Studien aus 15 Jahren belegen die Genesungseffekte von subsedativ-dosiertem Zolpidem bei Hirnschädigungen durch Schlaganfall, Trauma und Hypoxie, wie etwa unerwartetes Aufwachen aus dem Wachkoma und Besserung der Schlaganfallssymptome.[6] Wachkomapatienten waren nach der Einnahme des Mittels zeitweilig ansprechbar und reagierten auf ihre Umwelt. Zolpidem wirkt, anders als bisher bekannte GABAergika, an der Schnittstelle α1+α1− von binären GABAA-Rezeptoren.[7]

Zolpidem ist in Deutschland zugelassen zur Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen[8] und wird als weinsaures Salz (Zolpidemtartrat) in Form von Filmtabletten zu 5 mg oder 10 mg angewendet.

Aufgrund der notwendigen hohen Dosierungen für eine antikonvulsive und muskelrelaxierende Wirkung und der damit einhergehenden Nebenwirkungen wird Zolpidem für diese Indikationen nicht verwendet.

Zolpidem darf nicht angewendet werden bei krankhafter Muskelschwäche (Myasthenia gravis), bei schwerer Beeinträchtigung der Atmung, bei wiederholtem Aussetzen der Atmung während des Schlafes (Schlafapnoe-Syndrom), bei schweren Leberschäden sowie auch nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.[8]

Das Spektrum der Nebenwirkungen ähnelt dem der Benzodiazepine. Wie bei diesen kann es neben Müdigkeit, Dämpfung, Kopfschmerzen und Sehstörungen auch zu zeitlich begrenzten Gedächtnislücken (anterograde Amnesien), zu „paradoxen Reaktionen“ (Unruhe, Reizbarkeit, Aggressivität) als auch zu anderen Verhaltensstörungen sowie Sinnestäuschungen und Wahnvorstellungen kommen; das Risiko des Auftretens letzterer ist insbesondere bei höheren Dosen und bei älteren Patienten erhöht.

Wie durch die Verwandtschaft mit der Benzodiazepin-Gruppe zu erwarten, sind trotz der geringen Plasmahalbwertszeit Rebound-Phänomene, Toleranzentwicklung, physische und psychische Abhängigkeiten, sowie Entzugssymptome bei Therapiebeendigung möglich.[9][10][11] Aus diesem Grund sollte es nicht länger als wenige Tage verordnet werden. Das Risiko einer Abhängigkeit ist bei Patienten mit vorbestehender Abhängigkeitserkrankung erhöht.[8] In Kombination mit Alkohol oder anderen sedierend wirkenden Substanzen (insbesondere Benzodiazepinen) ist mit einer Verstärkung der Wirkung zu rechnen, weswegen die Tageshöchstdosis von 10 mg (Erwachsene) und 5 mg (ältere und geschwächte Patienten) nicht überschritten werden soll.[8] Insbesondere Frauen sind aufgrund geschlechtsspezifischer Unterschiede beim Abbau von Zolpidem über das Cytochrom-P450-System der Leber betroffen, da noch relevante Blutspiegel am Morgen nach der Einnahme bestehen können. Die amerikanische Zulassungsbehörde (FDA) empfiehlt, wegen des Risikos einer verzögerten Reaktionsfähigkeit am Morgen nach der Einnahme von Zolpidem auch in niedriger Dosierung (6,25 mg) kein Fahrzeug zu führen oder andere Tätigkeiten auszuüben, die ebenfalls volle geistige Wachheit erfordern.[12] Diese Empfehlungen wurden 2014 von der MHRA bestätigt.[13]

Zolpidem ist in Deutschland gemäß Anlage III zum Betäubungsmittelgesetz (BtMG) ein verschreibungsfähiges Betäubungsmittel. Ausgenommen sind Zubereitungen zur oralen Anwendung, die ohne einen weiteren Stoff der Anlage I bis III BtMG je abgeteilte Form nur bis zu 8,5 mg Zolpidem (berechnet als Base) enthalten und somit auf einem nichtamtlichen Rezeptformular verordnet werden dürfen.

In Österreich und in der Schweiz ist Zolpidem rezeptpflichtig.

Monopräparate: Ambien (USA), Bikalm (D), Ivadal (A), Mondeal (A), Stilnox (D, CH, I, F, E, GB, CZ), Zoldem (D, A), Zoldorm (CH), zahlreiche Generika (D, A, CH)

InChI=1S/C19H21N3O/c1-13-5-8-15(9-6-13)19-16(11-18(23)21(3)4)22-12-14(2)7-10-17(22)20-19/h5-10,12H,11H2,1-4H3 YKey:ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N Y

زولپیدم (به انگلیسی: Zolpidem) داروی خواب‌آور غیر بنزودیازپینی است که در درمان کوتاه‌مدت بی‌خوابی استفاده می‌شود. این دارو نیمه‌عمری حدود ۳–۲ ساعت دارد و حدود ۱۵ دقیقه پس از مصرف، اثر آن شروع می‌شود، شناخته شده‌ترین نام تجاری این دارو در جهان (Ambien) است.[۱]

زولپیدم برای کنترل کوتاه مدت(بطور معمول دو تا شش هفته) بی‌خوابی در کمترین دوز ممکن تجویز می‌شود. این دارو هم بر کاهش زمان بخواب رفتن و هم بر بهبود طول زمان خواب تأثیرگذار است.

زولپیدم در دوزهای اندک به صورت زیر زبانی برای بیمارانی تجویز می‌شود که نصف شب و یا در میانه خواب، بیدار ‌می‌شوند.[۲]
از این دارو می‌توان برای آرام کردن افراد در مدت کوتاهی قبل از قرار گرفتن تحت عمل جراحی استفاده کرد. Zolpidem خواب‌آور است و دارای ویژگی‌های ضد تشنج و آرامبخش است. بطورکلی بیماران مبتلا به بیخوابی نباید بیشتر از یک هفته از این دارو استفاده کنند. آن‌ها همچنین باید این دارو را زمانی مصرف کنند که برای خوابیدن حاضر شده باشند. این دارو بسرعت عمل می‌کند و فردی که تحت تأثیر آن قرار دارد ممکن است در میانه انجام کاری چُرت بزند. زمین‌خوردن افراد سالمند ساکن در خانه سالمندان پس از مصرف Zolpidem امری شناخته شده‌است.

در ارتش آمریکا این دارو برای خواب راحت شب قبل از عملیات حساس مصرف می‌شده‌است.
عوارض قرص zolpidem

گیرنده‌های گابا (GABA) از واحدهایی مانند ۶–۱ α تشکیل شده‌است. زولپیدم تمایل زیادی برای اتصال به زیر واحد ۱ α دارد؛ در حالی‌که تمایل اتصال آن به ۲ α و ۳ α ده برابر کمتر است و به زیر واحد ۵ α تقریباً متصل نمی‌شود. گیرنده‌های گابایی که دارای زیر واحد ۱ α باشند، امگا یک و گروهی که زیر گروه‌های ۶–۲ α دارند؛ امگا دو می‌نامند. گیرنده‌های امگا یک در مغز و گیرنده‌های امگا دو در نخاع یافت می‌شوند. زولپیدم تمایل زیادی برای اتصال به گیرنده‌های گابای موجود در مغز دارد و مانند بسیاری از ساختارهای مشابه بنزودیازپینی تمایلی برای اتصال به ۴ αو ۶ α ندارد. به دلیل اتصال اختصاصی زولپیدم به گیرنده‌ها، این دارو دارای اثر تسکین‌دهی، شل‌کنندگی عضلانی و نیز ضد تشنجی ضعیفی است. اما داروی خواب‌آور مؤثری می‌باشد و سبب افزایش خواب با امواج کوتاه می‌شود؛ اما در مرحله دوم خواب تغییری ایجاد نمی‌کند.

نشانه‌های زیر ممکن است با مصرف زولپیدم همراه باشد: تهوع، استفراغ، خواب‌آلودگی، گیجی، سردرد و در بعضی موارد سرخوشی می باشد. از جمله عوارض نادر این دارو راه رفتن در خواب است که موارد انگشت‌شماری از این عارضه گزارش شده‌است. عوارض چشمی دوبینی هم از عوارض جانبی مصرف دارو ست؛ و در بعضی افراد باعث توهم شدید نیز می‌شود.

موارد منع مصرف: به افراد مبتلا به افسردگی توصیه می‌شود در رابطه با مصرف Zolpidem جوانب احتیاط را رعایت کنند زیرا این دارو می‌تواند دلسردی را تعمیق و حتی اندیشه خودکشی ایجاد کند. اثرات ناخواسته‌ای که از جدیت کمتری برخوردار هستند و گاه به گاه تولید می‌شوند عبارتند از: خشکی دهان، سردرد، سکسکه، تهوع و اسهال. توهم و واکنش‌های روانی دیگر (که دامنه آن‌ها از هذیان تا سرخوشی کشیده می‌شود) حتی کمتر رایج است، اما، با وجود این، به اثبات رسیده‌اند.[۳] ضمناً حالت سرخوشی و مستی نیز در بعضی مصرف‌کنندگان گزارش شده‌است.

افراد مسن نسبت به اثر خواب‌آوری داروهای خواب‌آور مانند زولپیدم حساس هستند. این دسته دارویی می‌تواند احتمال افتادن فرد را افزایش دهد یا سبب بروز تغییرات شناختی شود.
زولپیدم همچنین احتمال بروز تصادف و ایجاد خطر در حال رانندگی را افزایش می‌دهد. البته این عارضه تنها خاص زولپیدم نیست و سایر داروهای خواب‌آور نیز سبب بروز چنین تغییراتی در فرد می‌شوند.

شیردهی و بارداری: در فرزندان موش‌های صحرایی و خرگوش‌های بارداری که چندین برابر حداکثر دُز درمانی در انسان از این دارو دریافت کرده بودند، هیچ نقص مادرزادی آشکاری مشاهده نشد، هرچند نشانه‌هایی از تأخیر رشد استخوان در جنین آن‌ها وجود داشت. توصیه متداول برای زنان این است که دربارهٔ استفاده از Zolpidem در دوران بارداری با احتیاط عمل کنند. اگرچه آزمایش‌ها نشان می‌دهد که مقادیر بسیار اندکی از Zolpidem در شیر مادران وارد می‌شود (کمتر از ۰٫۰۲٪ از مقداری است که یک مادر استفاده کرده‌است) . تأثیری روی نوزاد دیده نشده‌است،.[۳]

استفاده از زولپیدم در برخی افراد سبب ایجاد تحمل می‌شود. قطع دارو می‌تواند سبب بروز دلیریوم، تشنج یا عوارض جانبی دیگر شود؛ به ویژه اگر به مدت طولانی و با دوز بیش از حد توصیه شده مصرف شده باشد. در افرادی که وابستگی فیزیکی یا تحمل به زولپیدم ایجاد شده باشد، دارو را باید به تدریج و در طی ماه‌ها قطع کرد تا احتمال بروز عوارض جانبی کاهش پیدا کند. احتمال بروز وابستگی فیزیکی و نیز سوء مصرف در افراد الکلی بیشتر است. تجویز زولپیدم برای افراد الکلی، کسانی که سابقه سوء مصرف دارو دارند و نیز افراد دارای سابقه وابستگی به داروهای خواب‌آور یا آرام‌بخش، باید با احتیاط همراه باشد.

احتمال سوء مصرف زولپیدم توسط افراد وجود دارد. استفاده از دارو برای سرگرمی به دنبال استفاده طولانی‌مدت از دارو علی‌رغم منع مصرف آن یا به دنبال استفاده از دوزهای بالای زولپیدم رواج می‌یابد. زمانی که فرد بدون تجویز پزشک اقدام به استفاده طولانی مدت از زولپیدم می‌کند، احتمال افزایش وابستگی و سوء مصرف افزایش پیدا می‌کند. تحمل به دارو زمانی اتفاق می‌افتد که فرد دارو را از راهی غیر از روش توصیه شده (مانند تزریق) مصرف کند یا دارو را برای غیر اهداف درمانی مورد استفاده قرار دهد.
سوء مصرف در افرادی که به سایر داروها وابستگی دارند بیشتر اتفاق می‌افتد؛ اگرچه این نظریه کاملاً دقیق نیست و احتمال بروز وابستگی و سوء مصرف در افراد بدون سابقه نیز وجود دارد. در افرادی که سابقه وابستگی طولانی مدت دارند، احتمال بروز علایم قطع مصرف دارو مانند تشنج، بیشتر وجود دارد. استفاده از موادی مانند الکل یا حشیش، همراه با زولپیدم توصیه نمی‌شود.

نشانه‌هایی که در اثر استفاده بیش از حد از زولپیدم بروز می‌کنند عبارتند از: بی تفاوتی، افزایش سداسیون (تسکین)، سوزنی شدن (تنگ شدن) مردمک، دپرسیون تنفسی، کما و گاهی مرگ. در صورت استفاده هم‌زمان با الکل، مواد مخدر و نیز قرص‌های اعصاب و داروهای ضد افسردگی احتمال تشدید عوارض وجود دارد.
استفاده بیش از حد زولپیدم باعث مرگ نیز می‌شود. هرچند زولپیدم جزو بنزودیازپین‌ها نمی‌باشد ولی در موارد مصرف دوز بالای ان از فلومازنیل که انتاگونیست گیرنده بنزودیازپین‌ها است، استفاده می‌گردد. این دارو سبب می‌شود که زولپیدم از روی گیرنده‌های بنزودیازپینی جدا شده و آثار سمی ان به سرعت برطرف گردد.[۴]

داروهای زیر در فارماکوکینتیک زولپیدم تداخل ایجاد می‌کنند:
کلرپرومازین، سایمتیدین، فلوکونازول، ایمی‌پرامین، ایتراکونازول، کتوکونازول، ریفامپیسین، ریتوناویر. احتمال بروز تداخل بین زولپیدم و کاربامازپین و فنی‌توئین وجود دارد اگرچه هنوز دلایل قطعی برای این نظریه وجود ندارد.

مطالعات علمی انجام شده در مورد Zolpidem بطورکلی نشان می‌دهد که هیچ عوارض خماری در اثر مصرف این دارو مشاهده نشده‌است، اما افراد بعد از برخاستن از خواب تا زمانیکه از عملکرد طبیعی خود مطمئن نشده‌اند، باید در مورد کارهایی که انجام می‌دهند مراقب باشند. در این راستا هنگامیکه این دارو را بر روی خلبان‌های نظامی ارتش فرانسه (France) و خدمه زمینی جهت تعیین بهبود استراحت در طول فعالیت‌های نظامی طولانی مدت مورد آزمایش قرار دادند مشکلی ظاهر نشد. محققان سوئیسی (Swiss) نیز هیچگونه کاهشی را در عملکرد ورزشکاران در صورت استفاده از آن در شب قبل از رقابت‌های ورزشی مشاهده نکردند. البته همه افراد دارای توان و بنیه‌ای همسان با افراد مذکور نیستند. آزمایشگرانی که آزمایش انجام شده در ارتش فرانسه را اجرا کردند به این نتیجه رسیدند که این دارو برای مأموریت‌های نظامی مناسب است. این دارو همچنین برای مصرف خدمه پرواز مورد تأیید نیروی هوایی ایالات متحده (U.S. Air Force) است.
از این دارو برای مقابله با هواپیما زدگی استفاده می‌کنند. استفاده از آن برای مسافران این امکان را فراهم می‌کند که در زمان عبور از تعداد زیادی از مناطق زمانی، تغییرات حاصل در چرخه خواب و بیداری خود را به‌طور مؤثری جبران کنند. در طی یک شبیه‌سازی از چنین شرایطی برای حمل و نقل نیروهای نظامی در فواصل طولانی، ارتش ایالات متحده دریافت که Zolpidem برای بهبود خواب مؤثر است، اما هیچ مزیتی بر Triazolam ندارد. یکی دیگر از آزمایش‌های ارتش ایالات متحده، عملکرد انسان در حداقل ۳۸ ساعت بیداری مداوم را مورد آزمایش قرار داد؛ در این رابطه که آیا چرت زدن‌های کوتاه مدت حاصل از مصرف Zolpidem در شرایط جنگی می‌تواند مفید باشد یا خیر، نتایج متناقضی بدست آمد. محققان فرانسوی دریافتند که این دارو برای بهبود کیفیت خواب در فشار هوای کم موجود در ارتفاعات بالا (۴٬۰۰۰ متر یا ۱۳٬۱۲۳ پا) مفید است و این در حالی است که استفاده از آن هیچ مشکل تنفسی ایجاد نمی‌کند. یافته اخیر نه تنها به کوهنوردان بلکه به هوانوردان و فضانوردان نیز مربوط می‌شود. بسیاری از داروهای بیخوابی یک اثر بازگشتی (Rebound) ایجاد می‌کنند به این معنی که پس از توقف در مصرف این داروها، بدتر از همیشه، بیخوابی مجدد ایجاد می‌شود. با وجود این، تأثیر مذکور با Zolpidem به ندرت مشاهده شده‌است. آزمایشی با این دارو در علائم ناشی از بیماری پارکینسون (Parkinson) بهبودی موقت ایجاد کرد، Zolpidem به رفع اختلال روانی کاتاتونیک (Catatonia) کمک کرده‌است.[۳]

برخی از گزارش‌ها بیانگر کاربرد مؤثر زولپیدم در بیماران مبتلا به minimally conscious coma state است. در یک مطالعه بالینی، زمانی که به یک فرد به کما رفته این دارو داده شد، با کمال تعجب پزشکان مشاهده کردند که بیمار هوشیار شد، به صورتی که برای اولین بار قادر به برقراری ارتباط با اطرافیان خود شد. بررسی‌ها نشان داده‌است که زولپیدم سبب افزایش فعالیت لوب فرونتال می‌شود. هم‌اکنون تحقیق گسترده‌ای در مورد این خاصیت زولپیدم در حال انجام است. این قرص در بارداری طبق آزمایش‌ها بروی موش‌های آزماشگاهی تأثیری نداشته زیرا تا کنون گزارشی ازین بابت هم انسانی هم حیوانی نشده‌است.