صنعت داروسازی چیست

خواص دارویی و گیاهی

نشان‌گذاری

عجب سازنده ی این علامت عرب دولاب است
[[رده:نمادهای
نوشتار]]



باز نشر مطالب بیتوته تنها با ذکر و آدرس سایت مجاز می باشد .

در صنعت داروسازی در اواخر قرن نوزدهم نقش میکروب ها در بروز امراض عفونی شناسایی و اساس مطالعات مختلفی قرار گرفت. در همین زمان میکروب شناسی به Sir Joseph Lister از میکروب ها به عنوان قاتلین رئی کشنده در اتاق های عمل برد. نظریه ای که به شدت فردی به Robert W.Johnson را تحت تاثیر قرار داد.

در سال ۱۹۱۰ جیمز به جای برادرش رابرت به ریاست شرکت رسید. جیمز بلافاصله بازارهای خارجی را هدف قرار داده و به زودی جانسون اند جانسون را به یک شرکت بین المللی تبدیل کرد. بدین منظور کارخانه های جدید تولیدی جانسون اند جانسون در کانادا و انگلستان راه اندازی شدند.

در سال ۱۹۳۲ فرزند رابرت جانسون که هم پدر بوده و دارای درجه ژنرالی در ارتش امریکا بود به ریاست شرکت رسید و از همان زمان خط مشی خاصی را برای فعالیت های شرکت برگزید.

صنعت داروسازی چیست

طبق این خط مشی شرکت در وهله اول به مشتریان ، سپس به کارمندان ، در مرحله سوم به جامعه ، پس از آن به حفظ محیط زیست و نهایتا به سهام داران خود متعهد بوده و بایستی فعالیت های خود را به گونه ای رده بندی تامین شود.

سایر وسایل بهداشتی تحت Modess Division و سپس personal products و فرآورده های تنظیم خانواده ( که در دهه سی تولید و عرضه شدند ) با Ortho pharmaceutical corp. از بدنه اصلی شرکت جدا شدند.

شرکت داروسازی جانسون اند جانسون در سال ۱۹۸۲ با یک بحران بسیار جدی روبرو شد. در این سال هفت نفر از ساکنین شیکاگو در اثر مصرف قرص بسیار پر فروش Tylenol ( استامینوفن ) ساخت این شرکت به علت مسمومیت با سیانور کشته شدند.

حادثه ای که به زودی مشخص شد توطئه ای بر علیه شرکت داروسازی جانسون اند جانسون بوده است و به صورت یک کابوس برای این شرکت در آمد. جانسون اند جانسون مجبور شد به سرعت سی و یک میلیون بطری حاوی این دارو را به ارزش یکصد میلیون دلار از بازار جمع آوری کرده و در مورد عدم مصرف قرص Tylenol تا مشخص شدن به علت بروز حادثه به مردم هشدار دهد.

برخورد سریع جانسون اند جانسون در قبول مسوولیت این اتفاق اثر مثبتی در توده مردم بر جای گذاشت به طوری که با تغییر بسته بندی قرص Taylenol و عرضه نوع جدیدی از بسته بندی که امکان باز کردن و دوباره بسته بندی کردن آن وجود نداشت ، دوباره اعتماد مردم به این دارو جلب و Taylenol مجددا به پرفروش ترین قرص مسکن حاوی استامینوفن در سطح جهان تبدیل شد.

امروزه جانسون اند جانسون دارای ۱۹۰ شرکت تولیدی در ۱۷۵ کشور جهان و بیش از ۱۰۰۰۰۰ کارمند است. جانسون اند جانسون بزرگ ترین تولید کننده وسایل تشخیص پزشکی ، داروهای OTC ، داروهای ژنریک ، فرآورده های بهداشتی و فرآورده های بیمارستانی در سطح دنیاست.

در سال ۱۶۶۸ فردی به Jacob Merck داروخانه بسیار کوچکی در شهر دارمشتات آلمان تاسیس کرد که امروزه یکی از غول های صنایع داروسازی دنیا محسوب می شود. داروخانه مذکور در سال ۱۸۲۷ توسط یکی از وارثین مرک به Heintch Emmanule به یک شرکت داروسازی تبدیل شد که در ابتدا عمدتا مرفین ، کدئین و کوکائین تولید می کرد. نوه این فرد George W.Merck شصت و چهار سال بعد به امریکا رفت و در سال ۱۹۰۳ کارخانه داروسازی مرک را در امریکا بنیاد نهاد.

مطالعات انجام شده در مرک امریکا موجب شد به تدریج داروهای بسیار موثری از جمله ویتامین B۱۲ ، کورتیزون ، استرپتومایسین برای درمان سل و انالاپریل برای درمان فشار خون کشف و به بازار روانه شود. امروزه مرک داروهای مهمی از جمله PEPCID برای درمان زخم معده و Crixivan برای درمان عفونت ویروسی (HIV) را در بازار دارد. دفاتر مرکزی شرکت مرک هم چنان در نیوجرسی قرار دارند و علامت مشخصه آن نیز تابلوی یم گله گوسفند است که بسیار مورد علاقه جورج دابلیو مرک بود.

شاید بتوان گفت بزرگ ترین خدمت شرکت مرک به جامعه پزشکی چاپ مداوم کتاب هایی از قبیل Merck Index و The Merck Manual of Diagnostic and Therapy بوده است. Merck Manual برای اولین بار در سال ۱۸۹۹ و با عنوان Merck’s Manual of the Materia Madica و در ۱۹۲ صفحه به چاپ رسید که به دو بخش Materia Medica و Therapeutic Indications تقسیم شده بود. این کتاب در واقع بهترین سند و پنجره برای آشنایی با علم پزشکی طی قرن بیستم است. در حال حاضر Merck Manual به چاپ هفدهم هم رسیده و مشتمل بر ۲۸۸۳ صفحه می شود.

Merk Index نیز برای اولین بار در سال ۱۸۸۹ به چاپ رسید. چاپ دوازدهم آن که در سال ۱۹۹۶ منتشر شده است رفرانسس معتبری است که در آن ۱۰۳۳۰ ترکیب مهم دارویی ، شیمیایی آلی و غیر آلی ، مواد آزمایشگاهی ، گیاهان دارویی و فرآورده های حیوانی مورد بحث قرار گرفته اند.

کتاب های مرک که در حال حاضر توسط Merck research lsboratories چاپ می شوند از دو نظر منحصر بفردند. این کتاب ها علاوه بر قدمت تاریخی و طولانی از اعتبار علمی بهره مند بوده و نیز به صورت غیر انتفاعی چاپ می شوند. Index از طریق اینترنت و Manual از طریق یک وب سایت به طور مجانی در اختیار همگان قرار دارند.

شرکت داروسازی مرک در سال ۱۹۷۴ در دعوای حقوقی بر علیه شرکت های داروسازی تولید کننده DES یا دی اتیل استیل بسترول درگیر شد. تجویز این دارو برای جلوگیری از سقط جنین موجب تولد دخترانی شد مه اغلب به سرطان تخمدان و رحم مبتلا می شدند.www.jahanshimi.com/articleDetail/146.html

نوارتیس نیز از جمله شرکت هایی است که از تولید رنگ های شیمیایی به داروسازی روی آورد.

نواریس از ادغام دو شرکت کاملا متفاوت یعنی یک شرکت تولید کننده رنگ و یک شرکت تولید کننده فرآورده های شیمیایی تشکیل شده است.

در سال ۱۷۵۸ فردی به Johann Rudolf Geigy شرکتی با Geigy برای خرید و فروش مواد شیمیایی ، رنگ و دارو در سوئیس تاسیس کرد. با درآمد حاصله او به تدریج یک شرکت تولید کننده رنگ نیز خریداری کرد که بعدا با شرکت صنایع شیمیایی بال یا به طور مخفف Ciba یده شد. در همین زمان محققی به paul Muller در هنگام مطالعات خود در سیبا به اثرات حشره کشی د.د.ت یا Dichloro diphenyl trichloroethane پی برد که جایزه نوبل سال ۱۹۴۸ را برای وی به ارمغان آورد. گروه دیگری از پژوهشگران سیبا نیز به سرپرستی Michael Widmer یک روش یا وسیله آنالیز خاصی با عرضه کردند که با استقبال روبرو شد.

شرکت الای لیلی را به حق محصول جنگ داخلی امریکا می دانند. شرکت لیلی در سال ۱۸۷۶ توسط سرهنگ الای لیلی در ایندنیاپولیس امریکا تاسیس شد. سرهنگ الای لیلی داروساز شیمیدان و از جمله مجروحان جنگ داخلی امریکا بود.

در آن دوران که داروهای ناکارآمد موجود بسیاری را از توانایی دانش داروسازی نا امید کرده بود سسرهنگ الای لیلی شرکت خود را با این هدف که داروهای کارآمد و بسیار موثر تولید خواهد کرد ، بنا نهاد. سرهنگ الای لیلی شیمی دانی به Ernest Eberhaed را در سال ۱۸۸۶ استخدام کرد که مطالعات او شرکت لیلی را کاملا متحول ساخت. شهرت اصلی لیلی به علت توانایی بالای آن برای خالص سازی و تهیه انسولین می باشد.

اولین ساخت لیلی در سال ۱۹۲۲ به بازار عرضه شد. زمینه مهم دیگر مطالعاتی لیلی کم خونی پرنیشیور و امراض کشنده خونی بوده است به طوری که تیم مطالعاتی لیلی به طور مشترک جایزه نوبل را برای کشف درمان کم خونی با عصاره جگر دریافت کردند.لیلی هم چنین از اولین شرکت های داروسازی بود که وارد عرصه تولید پنی سیلین شد ، آنتی بیوتی کاریترومایسین که در موارد وجود حساسیت به پنی سیلین استفاده می شود برای اولین بار توسط لیلی تهیه و تولید گردید.در دهه پنجاه قرن گذشته نیز لیلی ونکومایسین را کشف و به بازار فرستاد که هم چنان از آنتی بیوتیک های قوی در دسترس محسوب می شود.

در سال ۱۹۸۰ شرکت لیلی درگیر مشکل داروی Darvon گردید که به عنوان یک مسکن پر مصرف از فروش خوبی برخوردار بود ولی به تدریج مشکل بروز وابستگی و اعتیاد به این دارو گزارش و مشخص شد. لیلی در سال ۱۹۸۲ نیز مجبور شد داروی ضد آرتریت خود با Oraflax را تنها یک ماه پس از تایید توسط FDA از بازار جمع آوری کند. علت این امر بروز یرقان شدید و کشنده در بیماران مصرف کننده Oraflax بود. نهایتا لیلی در مورد ۲۵ بیمار گناهکار شناخته شد و مجبور به پرداخت غرامت ۲۵ هزار دلاری شد.

شرکت داروسازی لیلی در سال ۱۹۸۲ انسولین انسانی یا Humulin را به تولید رسانید که اولین داروی تولید شده با روش ژنتیکی یا نوترکیب محسوب می شود. علی رغم موفقیت های قابل توجه لیلی درمورد تولید انسولین ،مهم ترین و معروف ترین داروی لیلی prozac است که تا کنون پر فروشترین داروی ضد افسردگی جهان بوده است.

شرکت گلاکسو ولکام(Glaxo – Wellcome) از ادغام دو شرکت گلاکسو و ولکام در سال ۱۹۹۵ به وجود آمد. زمینه تخصصی فعالیت این شرکت انجام مطالعات و تولید داروهای ضد سرطان ، مراقبت های ویژه ، دستگاه عصبی مرکزی ، ضد ویروس و قلبی ـ عروقی بوده است.

گلاکسو در سال ۱۸۷۳ توسط مهاجری به Joseph Nathan و به عنوان یک شرکت بازرگانی در نیوزیلند تاسیس شد. شرکت گلاکسو ابتدا در زمینه صادرات و واردات انواع کالاها فعالیت می کرد. Nathan طی یک مسافرت بازرگانی به لندن و به طور اتفاقی امتیاز مربوط به یک روش خاص تولید شیر خشک کودکان را خرید و بلافاصله شرکت خود در نیوزیلند را به یک کارخانه تولید شیر خشک تبدیل کرد. فروش اولیه شیر خشک مورد نظر بسیار ناامید کننده بود و Nathan برای کمک به فروش جهانی آن دفتری نیز در لندن افتتاح کرد و با تلاش فراوان تولیدات کارخانه خود را به سوددهی رسانید ولی یک سال بعد از دنیا رفت.

در سال ۱۹۲۳ جانشین وی به Harry Jephcorr در کنفرانسی در واشنگتن به گروهی از محققان برخورد که در زمینه تشخیص و جداسازی ویتامین D مطالعه کرده و علاقمند به واگذاری نتایج مطالعات خود بودند. Jephcott به سرعت پتانسیل بالای دارو را درک کرد و کلیه امتیازات مربوطه را خریداری و بدین ترتیب گلاکسو که تنها شیر خشک تولید می کرد فعالیت خود را گسترش و اقدام به تولید فرآورده های حاوی ویتامین نمود. گلاکسو در دهه قرن بیستم شیر خشکی با Ostremilk تولید کرد که حاوی انواع ویتامین بود و به زودی به یک محصول بسیار پر فروش تبدیل شد.

در زمان جنگ جهانی دوم کلیه امکانات گلاکسو در نیوزیلند منحل و به فروش رسید و کلیه امکانات در صنایع داروسازی جدید پایه گذاری شده در انگلستان و برای تولید انواع داروها از جمله پنی سیلین به کار گرفته شد.

پس از جنگ دانشمندان گلاکسو هم زمان با محققین شرکت مرک آلمان برای تولید ویتامین B12 برای درمان آنمی پرنیشوز و نیز تهیه هورمون برای درمان کم کاری تیروئید فعالیت کردند. گلاکسو طی سال های دهه هفتاد و برای رقابت با داروی پر فروش سایمتیدین یا تاگامت ساخت اسمیت کلاین با همکاری شرکت سوئیسی روش داروی بسیار معروف و پر فروش رانیتیدین یا زانتاک ۲۵ درصد بازار جهانی را به دست آورده بود و شروع تولید آن در امریکا آن را به داروی اول در درمان زخم های گوارشی تبدیل کرد.

نتیجه فعالیت این دو امتیاز TABLOID بود که نوعی روش در تولید قرص بود. ب این روش آن ها قادر بودند قرص هایی حاوی یک هزارم گرم ماده موثره تا ۶۰ گرم ماده موثره را تولید کنند. پس از مرگ Burrouhs در سال ۱۸۹۵ ، ولکام برای مدت سی سال شرکت را به تنهایی اداره کرد. در زمان جنگ جهانی اول که تحقیقات نقش مهمی یافته بود ولکام شرکت خود را به دولت انگلستان واگذار کرد تا امکانات آن برای تحقیقات مربوط به جنگ به کار گرفته شود.

با افزایش فروش و درآمد به تدریج شرکت ولکام فعالیت های خود را به خارج انگلستان از جمله سایر کشورهای اروپایی ، آسیا و منطقه مدیترانه گسترش داد. دو شرکت گلاکسو و ولکام به طوری گسترده و قوی برای فروش محصولات خود از جمله داروی ضد آلرژی Plonase ، داروی ضد میگرن Imitrex ، داروی ضد سرماخوردگی استنشاقی Relenza داروی ترک سیگار Zyban و تعدادی زیادی داروهای ضد ایدز و ضد ویروس به بازارهای جهانی وارد شد.

ادغام گلاکسو ولکام و اسمیت کلاین بیچام در سال ۲۰۰۰ شرکن گلاکیو اسمیت کلاین را پایه گذاری کرد که در حال حاضر از جمله بزرگ ترین شرکت داروسازی دنیا محسوب می شود.

قطران به عنوان فرآورده جانبی ، سیاه رنگ و چسبناک صنایع ذغال سنگ را می توان به رنگ های روشن و براق تبدیل کرد. کشف این موضوع در قرن نوزدهم در عالم شیمی غوغایی به پا کرد که موجب تحقیقات بسیار گسترده ای جهت تهیه رنگ های صناعی به جای رنگ های طبیعی ولی گرانقیمت گردید.

شیمی دان های شاغل در بایر تا سال ۱۹۰۰ کلیه فرآورده های جدید شیمیایی تولید شده را از نظر کارایی دارویی آن ها نیز مورد آزمایش قرار می دادند. اولین موردی که باعث شد بایر وارد جرگه داروسازان شود در سال ۱۸۸۸ اتفاق افتاد.

صنعت داروسازی چیست

در این سال یک شیمیدان برجسته آلمانی به Carl Duisberg متوجه شد که بین یک داروی جدید به Acetophenetidinو ضایعات حاصله از فرایند تولید رنگ های آنیلین تشابهاتی وجود دارد. چندی بعد بایر ضایعات قبلا غیر قابل استفاده را در مقادیر زیاد به عنوان دارویی با phenacetin به بازار عرضه کرد که به طور گسترده ای در مقابله با اپیدمی انفولانزا طی سال های ۱۸۹۲ ـ ۱۸۸۸ مورد استفاده قرار گرفت. شیمیدان گفته شده به سرعت در بایر ارتقاء مقام یافت و طی پنجاه سال بعد موفقیت های بسیاری را در این شرکت سرپرستی کرد. در آستانه قرن بیستم بایر دو داروی بسیار برجسته را به بازار معرفی کرد.

بایردر سال ۱۸۹۸ مسکنی به Diacetylmor phine را با تجاری Heroin و سال بعد Acetyl salicylic acid را تحت تجاری معروف Aspirin تولید و به بازار فرستاد. نکته جالب این که هر دوی این داروها قبلا توسط شیمی دان های دیگر و در سایر شرکت های داروسازی تولید شده بودند ولی بایر اولین شرکتی بود که ارزش درماین و آتیه این دو دارو را درک کرد. در اوایل قرن بیستم آسپرین به عنوان مسکن کاملا در بازار جا افتاده بود و مطالعات روی سایر موارد به کارگیری آن شروع شده بود.

هروئین در ابتدا به عنوان مهار کننده سرفه و در درمان اعتیاد به مرفین و کدئین به کار می رفت ولی به زودی اثرات اعتیاد آور و خطرناک آن ( سال ۱۹۰۵ ) مشخص شد. بایر تا سال ۱۹۱۳ به سومین شرکت بزرگ شیمیایی دنیا با بیش از ۱۰۰۰ کارمند تبدیل شد. بایر صاحب ۸۰۰۰ مورد patent برای رنگ ها ، داروها و مواد شیمیایی تولید ی خود از جمله لاستیک صناعی بوده است.

طی جنگ جهانی اول بایر به کمک دولت آلمان آمد و کارخانجات تولید رنگ و مواد شیمیایی را برای تولید مواد منفجره بسیج کرد. حتی پس از اتمام جنگ نیز بایر به تولید تی ان تی برای دولت آلمان ادامه داد. سایر سلاح های شیمیایی تولید شده توسط بایر Chlorine phosgene و گاز خردل بوده اند. در زمان جنگ و برابر قرار داد ورسای کلیه مایملک آلمان در خارج از این کشور مصادره شد که این شامل شرکت های وابسته به بایر نیز گردید.

به همین علت املاک بایر ، امتیازات متعلق به این شرکت و حتی اسامی تجاری معروف متعلق به بایر از جمله داروی آسپرین در امریکا توسط شرکتی به ssterling Drug فعال در نیویورک تصاحب شد. پس از اتمام جنگ رکود و عوارض باقیمانده از جنگ چهره آلمان را کاملا تغییر داد. شرکت های آلمانی برای مقابله با وضعیت پیش آمده سریعا با یکدیگر متحد و ادغام شده و در سال ۱۹۵۲ بزرگ ترین گروه صنعتی جهان را تحت I.G.Farben تشکیل دادند که شامل چند شرکت معظم از جمله بایر، گروه BASFو گروه صنعتی بوش می شد. بخش دارویی شرکت جدیدالتاسیس عملا با بایر در بازار حضور یافت.

مطالعات انجام شده توسط بایر در زمینه تولید رنگ های مختلف طی نیمه اول قرن بیستم داروهای بسیاری را در اختیار جامعه پزشکی قرار داد. در سال ۱۹۰۸ تولید نوعی رنگ صناعی نارنجی ـ قرمزاساس تولید داروهای سولفا قرار گرفت که در درمان پنومونی موثر بودند. Germanin داروی مشتق از رنگ دیگری بود که توسط بایر برای درمان بیماری خواب آفریقایی به بازار عرضه عرضه شد. مشتقات جرمانین طی دهه سی قرن بیستم ابتدا در درمان مالاریا و سپس در دهه چهل در کوری رودخانه ای به کار گرفته شدند.

مطالعات مربوط به تولید داروهای سولفا به خصوص نسل جدیدتر این اقلام که در سال ۱۹۳۹ به بازار عرضه شدند جایزه نوبل را برای محقق بایر به Gerhard Domagk به ارمغان آورد گرچه ممنوعیت اعمال شده توسط هیلتر مانع دریافت این جایزه توسط دکتر دوماگ گردید. تیره ترین دوران فعالیت بایر به عنوان بخشی از I.G.Farben در زمان جنگ جهانی دوم رقم خورد.

از جمله مواردی که بسیار بحث برانگیز بوده است انجام آزمون های مربوط به داروهای جدید بایر بر روی زندانیان جنگی بود. موضوع دیگر تامین مالی آزمایشات وحشتناک انجام شده توسط Joseph mngele یا فرشته مرگ توسط شرکت بایر است. تولید گاز ZY Klon B که در اعدام های دسته جمعی زندانیان به کار گرفته شد توسط I.J.Farben انجام شد. سیزده تن از مدیران ارشد I.G.Farben در سال ۱۹۴۷ توسط دادگاه نورنبرگ به عنوان جنایتکار جنگی تحت محاکمه قرار گرفتند و به زندان های حداکثر هشت ساله محکوم شدند.

کمیسیون عالی رسیدگی کننده به جنایت های جنگی دستور انحلال I.G.Farben را در سال ۱۹۵۰ صادر کرد و گروه عظیم مورد نظر به دوازده شرکت مستقل تبدیل شد که شرکت بایر به عنوان بخشی از گروه Farbenfabtiken Bayer Aktiengesell schaft از سال ۱۹۵۱ مجددا به صورت فعال در زمینه تولید مواد شیمیایی و دارویی وارد بازار شد.

بزرگ ترین موفقیت بایر در دوران پس از جنگ علاوه بر بازسازی کلیه صدمات و خرابی های باقیمانده از جنگ در حضور قوی این شرکت در بازارهای جهانی ، تولید قابل توجه از هر دو نظرکیفی و کمی و نیز توجه خاص به موفقیت در بازار امریکا بوده است. برای درک موفقیت بایر بد نیست بدانید که طی کمتر از دو دهه یعنی تا اواسط دهه هفتاد قرن بیستم بایر مجددا با بیش از ۶۰۰۰ فرآورده شیمیایی و دارویی در بازار جهانی حضور داشت.

بایر برای تقویت توان دارویی خود در سال ۱۹۷۴ لابراتورهای دارویی cutter و سپس در سال ۱۹۷۸ دو شرکت دارویی Alka – Seltzer و Miles را خریداری کرد. تلاش بایر برای بازپس گییری امتیازات از دست رفته در امریکا تا سال ۱۹۸۸ ادامه یافت. در این سال بایر شرکت دارویی sterling را خریداری و برای اولین بار پس از جنگ جهانی اول حق استفاده از بایر و امتیازات patentخود را مجددا به دست آورد.

در حال حاضر بایر با بیش از ۱۲۰۰۰۰ پرسنل و تولید بیش از ده هزار فرآورده حضوری قوی در بازار جهانی دارد. شرکت بایر هنوز هم به عنوان یک کاشف و تولید کننده فرآورده های شیمیایی شناخته می شود امری که هر سال بیش از یک میلیارد دلار برای آن هزینه می شود.

دفاتر مرکزی شرکت بوهرینگر اینگلهایم(Boehringer Ingelheim) امروزه نیز در شهر اینگلهایم آلمان قرار دارند جایی که شرکت در سال ۱۸۸۵ پایه گذاری شد. در واقع امروزه گروه بوهرینگر مجموعه ای از شرکت های متعدد است که توسط کمیته ای از سهام داران خصوصی اداره می شود. از نظر فعالیت شرکت بوهرینگر را به عنوان شرکتی با خط مشی های طویل المدت می شناسند.

این شرکت توسط Albert Boehringer پایه گذاری شد که به طور خانوادگی در زمینه مواد شیمیایی فعالیت می کردند. بوهرینگر فعالیت خود را با استخدام بیست نفر برای تولید انواع تارتاریک اسید شروع کرد که در داروخانه ها و کارخانه های رنگ سازی استفاده می شد. ده سال بعد بوهرینگر به صورت پیشگام تولید اسید لاکتیک با استفاده از باکتری ها و در مقادیر زیاد در تمام دنیا شناخته شده بود.

این پیشرفت موقعیت شرکت بوهرینگر را در بازار جهانی مواد شیمیایی کاملا تثبیت کرد. موفقیت بوهرینگر در تهیه قرص هایی با دزاژ معین عملا این شرکت را به جرگه داروسازان وارد کرد. در سال ۱۹۰۵ بوهرینگر به منظور تولید مرفین و کدئین استخراج و افزایش تهیه عصاره های گیاهی به تدریج داروهای بوهرینگر در تمام داروخانه های آلمان حضور پیدا کردند.

بوهرینگر طی دو دهه بعد به عرصه جدید مهندسی ژنتیک و تولید پروتئین های فعال درمانی وارد و موفقیت های قابل توجهی کسب نمود. ما حصل این مطالعات تهیه اینترفرون امگا ( از کشت یاخته های انسانی ) ، اینترفرون گاما manganese superoxide ( تهیه شده از منابع میکروبی ) بود.

یک قرن پیش دو شرکت داروسازی به های Bristol – Myers و squibb پایه گذاری شدند به زو.دی به دو غول داروسازی تبدیل گردیدند. دو شرکت مذکور تا دهه چهل قرن بیستم که به طور هم زمان به تولید پنی سیلین پرداختند کاملا در دو زمینه متفاوت فعالیت می کردند.

در سال ۱۸۸۷ دو امریکایی به اسامی William Mclaren Bristol و John Ripiey Myers با سرمایه اولیه ۵۰۰۰ دلار در شرکتی به clinton pharmaceuticals سرمایه گذاری و عملا آن را به شرکت BM نوعی مسهل حاوی املاح معدنی به Sal Heppatica بود که با حل کردن در آب محلولی با طعم و اثرات آب معدنی تولید می کرد. این دارو تا هشت سال از اقلام پر فروش BM بود.

اولین موفقیت عمده دارویی BM عرضه Ipana Toothpaste بود که حاوی نوعی ضد عفونی کننده یوده و برای جلوگیری از خونریزی لثه به کار برده می شد. خمیر دندان مذکور شرکت BM را به یک شرکت ملی مهم تبدیل کرد و راه را برای ورود به بازار جهانی گشود. گرچه BM داروهای متعددی را تولید می کرد ولی عملا تا مدت ها تمامی توجه آن ها به بازار SAL HEPATIC IPANA و نیز مواد ضد عفونی کننده و شربت های سرفه بود.

شرکت اسکویپ از ابتدا عمدتا در زمینه داروسازی فعالیت می کرد. این شرکت در سال ۱۸۵۶ توسط Edward Robinson Squibb در بروکلین نیویورک تاسیس شد. پس از مزگ وی در سال ۱۹۰۶ فرزندانش شرکت را فروختند گرچه شرکت به افتخار تلاش و موفقیت های بنیانگذار آن همچنان اسکویپ یده می شد. شرکت اسکویپ در سال ۱۹۴۴ بزرگ ترین کارخانه تولید پنی سیلین جهان را راه اندازی کرد. در همین زمان شرکت BM نیز لابراتورهای CHEPLIN را خرید که تخصص اصلی آن روش های تخمیر بوده و بدین ترتیب BM نیز عملا به عرصه تولید پنی سیلین وارد شده و رقیب اسکویپ گردید.

طی ده های پنجاه و شصت قرن بیستم اسکویپ به عرصه های دیگری از جمله مواد ، غذای کودک ، کشاورزی مواد آرایشی و غیره نیز وارد شده و شرکت های وابسته متعددی را پایه گذاری کرد.

گروه تحقیقاتی اسکویپ در سال ۱۹۷۵ داروی CAPOTEN را کشف کردند که اولین دارو از گروهی از داروهای فشار خون به مهار کننده های استریل کولین استراز محسوب می شود. این دارو انقلابی در درمان فشار خون به پا کرد. در همین زمان BM نیز مجددا به تولید فرآروده های غیر دارویی روی آورد و در این راستا شرکت CLAIROL را که تولید کننده رنگ مو بود خریداری کرد که طی چند سال بعد موفقیت زیادی برای BM به ارمغان آورد. BM بعدا شرکت Mead Johnson را نیز خرید که تولید کننده مواد غذایی از جمله شیر خشک است.

دو شرکت BM و اسکویپ در سال ۱۹۸۹ به یکدیگر پیوستند تا هر چه بازارهای جهانی خود را گسترش دهند. در آن سال BMS دومین شرکت بزرگ داروسازی جهان بود. BMS در ساال ۱۹۹۱ جایزه انستیتو سرطان امریکا را به خاطر عرضه داروی PACLITAXEL با تجاری Taxol به دست آورد. داروی مهم دیگر BMS داروی ضد کلسترول Pravachol یا pravastatin است

تلفن : ۲۲۳۶۲۰۶۳

دفتر فروش تهران : ۸۸۳۱۷۰۳۳ – ۸۸۸۴۸۵۴۷

:jahankala@yahoo.com

دفتر امور واردات :

تهران – شهرک غرب – خیابان سپهر – پلاک ۸۰

در جریان تولید بچ صنعتی این محصول  آلودگی در محصول مشاهده شد و با زمان دادن به محصول جهت تاثیر پرزواتیو سعی در کاهش بار آلودگی داشتیم ، متاسفانه بار آلودگی میکروبی محصول بالاتر رفت و عملا نتایج میکروبی نشان دهنده fail شدن این محصول بوده است. برای این منظور بررسی دقیقتری طراحی شد به نحوی که ساخت یک نمونه پایلوت با کنترل تمامی ریسک های آلودگی در نظر گرفته شد به این شرح:

1- تمامی مواد جانبی از نظر بار میکروبی مجدد کنترل و تست شد.

2- تمامی مواد بسته بندی به کار رفته از نظر بار میکروبی مجدد کنترل و تست شد.

3- ساخت نمونه با دو نوع پرزواتیو بنزالکونیم کلراید مربوط به یکی از شرکتهای معتبر داروسازی و شرکت خودمان طرحی گردید.

4- مقدار به کار رفته بنزالکونیم کلراید در دو غلظت .2% و .4% تنظیم گردید.

صنعت داروسازی چیست

5-  یکی از نمونه های با پرزواتیو بنزیل الکل به مقدار 1% ساخته شد.

6- تمامی شرایط فوق یعنی دو غلظت پرزواتیو بنزالکونیم کلراید و نیز غلظت 1% بنزیل الکل با آب بدون محصول ساخته شد.

در مجموع 12 نمونه (6 نمونه جاوی محصول و 6 نمونه حاوی آب با پرزواتیو) ساخته شد و برای آن کد داخلی تهیه شد.

اینکوباسیون در دمای 35 درجه در 72 ساعت انجام شد و نتایج بدست آمده نشان می داد که تمامی نمونه های آب باز میکروبی ندارد و تمامی نمونه های جاوی محصول که دارای بنزالکونیم کلراید است آلودگی نشان می دهد و نمونه حاوی بنزیل الکل فاقد باز میکروبی است.

بررسی گونه باکتری در نمونه های آلوده و مقایسه آن با نمونه های قبلی یکسان بودن نوع آلودگی را نشان می دهد. ( نوع آلودگی از نوع Aeromonas می باشد.)

براساس مقاله پیوست شده این گونه باکتری که هوازی می باشد و غیر پاتوژن است توانایی تخریب بنزالکونیم کلراید را دارد و می تواند مقدار آن را کاهش دهد به نحوی که عملا محصول فاقد پرزواتیو محسوب می گردد. (نمونه فاقد پرزواتیو و دارای پرزواتیو با مقادیر متفاوت بارمیکروبی تقریبا یکسانی نشان می دهند.)

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/1.146/j.1365-2672.23.1829.x

این موارد به صورت آزمایشی تست شد و متوجه شدیم که نوسانات نتایج بالا است و متغیری غیر از عوامل ذکر شده در بروز افرایش زمان باز شدن دخالت دارد. بررسی جامعی در خصوص مقدار رطوبت درام به درام گرانول آماده پرس و نیز رطوبت نهایی گرانول مخلوط شدن انجام شد و متوجه شدیم که نوسان رطوبت در یک بچ بالا است و از مقدار 6.7% تا 1.3% متغیر است و رطوبت مخلوط نهایی برابر 6.6 می باشد. پروسه خشک کنی در سینی درایر و رساندن رطوبت به زیر 4% نیز انجام شد و متوجه شدیم که در زمان باز شدن تفاوتی حاصل نشد ولی مشکل capping و lamination به قرص اضافه شد. 

بررسی گرانول در بره قرار گرفت و متوجه شدیم که دانه بندی (توزیع دانه های براساس مقدار درصد) در این محصول در دامنه بالایی قرار دارد به نحوی که حدود 3% گرانول های آماده پرس دانه بندی بزرگتر از الک با مش 14 USP را داردکه از نظر تکنیکی تولید باعث ایجاد قرص هایی با بهترین کیفیت پرس می گردد ولیکن از نظر نوسانات وزنی و نیز زمان باز شدن توانایی بروز اشکال داشت. در خصوص زمان باز شدن استدلال بنده آن بود که به علت درشت بودن گرانول ها سطح تماس کم است و طبیعتا نفوذ آب به داخل قرص و گرانول دچار اشکال می گردد. پیرو این مورد گرانول قبل از اضافه کردن به بلندر الک با مش 2 شد و سپس ذرات درشت مجدد آسیاب با مش 2 گردید (آسیاب فیتز میل با مش 2 و سمت تیغه) و مجدد الک و به سایر مواد اضافه گردید و سپس پس از اختلاط براساس دستورالعمل گرانول پرس شد و زمان باز شدن حدود 6 دقیقه گردید. 

با توجه به نتایج بدست آمده و انجام تغییر در سه بچ متوالی مشکل زمان باز شدن به صورت مطلوبی حل شد.

می توان نتیجه گیری کرد که با تعریف دانه بندی اندازه ذره ای در دامنه مشخصی از بروز این گونه مشکلات در این محصولات جلوگیری کرد. از طرف دیگر ریسکی این مورد را تهدید می کند و آن بروز پدیده CAPPING در این محصول می باشد که باتوجه به رطوبت بالا فعلا در این سری های ساخت منتفی است لذا این پارامتر نیز باید در کنترل های IPQC آورده شود.

تعاریف:

نتایج خارج از محدوده قابل قبول Out of specification:

در زمانی که نتایج بدست آمده از تست نتواند در محدوده از قبل تعیین شده برای نتایج تست قرارگیرد اصطلاحا OOS گفته می شود.

نتایج خارج از روال Out of Trend:

اگر در بررسی نتایج تست های پایداری نتایج بدست آمده از روال قابل انتظار خارج باشد اصطلاحا oot گفته می شود این تعریف در خصوص نتایج خارج از روال بدست آمده درمحصول در زمان تولید و یا نتایج خارج از روال بدست آمده از آنالیز محصول نیمه ساخته نیز می تواند بدست بیاید.

نتایج شخص و ناشناختهAtypical/Aberrant/ Anomalous result :

نتایجی از در محدوده قابل قبول قراردارند ولی نتایج مشکوک هستند و انتظار این نتایج برای آنالیز وجود ندارد را گوبند. مثلا مشاهده پیک مابجا در بررسی های کروماتوگرام یک نمونه.

مشخصه Specification:

مشخصات براساس تست های لازم برای آنالیز نمونه و نیز مرجع متدهای آنالیز مورد استفاده و محدوده های تعریف شده منطقی برای نتایج تعریف می گردد.

مشخصه زمان آزاد سازی Regulatory approved specification:

مشخصه در زمان آزاد سازی ماده اولیه و یا محصول تولید شده را می گویند.

محدوده قابل قبول Acceptance criteria :

محدودهای عددی و یا کیفی تعیین شده برای نتایج یک آنالیز یک ماده اولیه و یا محصول را می گویند.

مشخصه های داخلی internal specification:

محدوده داخلی تعریف شده بری نتایج آنالیز را گویند.

علت مشخص Assignable cause:

 اگرعلت مشخصی برای یک مطالعه OOS و یا نتایج خارج از انتظار وجود داشته باشد را گویند.

علت شخص No assignable cause:

اگرعلت مشخصی برای یک مطالعه OOS و یا نتایج خارج از انتظار وجود نداشته باشد را گویند.

تست عتبر Invalidate test:

اگر نتایچ آنالیز یک نمونه در مطالعه OOS دارای علت مشخص باشد آن تست عتبر می باشد.

سطح هشدار در نتایج Warning level or Trend excursions:

صنعت داروسازی چیست

اگر در دو یا تعداد بیشتری نمونه متوالی، یکی از مولفه های آنالیز یه سطح هشدار برسند باید در خصوص این موارد مطالعه جامعی انجام و اقدام عملیاتی برای اصلاح صورت گیرد.

فرضیه Hypothesis / Investigation testing:

اگر تستی برای بررسی و یا تایید یک تاثیرعامل و یا عواملی  در مطالعه ریشه یابی (Root cause) صورت گیرد را گویند.

تست مجدد Retest:

در صورتی که نیاز به تست مجدد نمونه اصلی وجود داشته باشد این تعریف صورت می گیرد اگر نمونه اصلی وجود نداشته باشد لازم است که نمونه جدی تهیه و تست مجدد برروی نمونه جدید انجام شود.

نمونه مجدد Resample:

نمونه مجدد برداشته شده از ظرف اصلی اولیه را می گویند. تکرار نمونه برداری براساس بررسی و مطالعه نتایج آنالیز به وجود می آید.

روش کار:

در زمان برخورد با نتایج خارج از محدوده (out of specification)  و یا مواردی که تغییرات شدید نتایج نسبت به نتایج قابل انتظار از نتیجه تست وجود دارد (out of trend)  از این دستورالعمل براساس فلو دیاگرام ذیل باید استفاده نمود.

لازم به ذکر است که فاز ها و مراحل برترتیب باید انجام گیرد و گزارش نتایج در فرم تعریف شده آورده شود.

استفاده از این روش در زمان برخورد با موارد ذیل الزامی است و باید براساس روال تعریف شده ذیل انجام گیرد:

1-      در خصوص نتایج بدست آمده از محصول که بر آزاد سازی آن محصول تاثیر دارد.

2-      درخصوص نتایج آنالیز بدست آمده از ماده اولیه اصلی و یا جانبی که برآزاد سازی آن ماده اولیه تاثیر دارد.

3-      در بررسی نتایج آنالیز مطالعات پایداری (تسریع شده و یا دراز مدت)

4-      در کنترل نتایج آنالیز محصول نیمه ساخته

5-      در خصوص محصولات تایید شده و ریلیز شده قبلی که در زمان بررسی نتایج مشکوک  یک بچ محصول تولیدی جدید به عنوان محصول دارویی رفرانس تعریف می گردند.

باید دقت شود که کلیه تمامی محلول ، استاندارد ها و نیز reagent های ساخته شده و استفاده شده تا زمان اتمام مطالعه OOS باید حفظ شود.

اگر در خصوص برخی تست های تعریف شده در فارماکوپه مانند تست حلالیت و یا تست یکنواختی محتوا نتایج در در مرحله S2 ویا S3 قرار گرفت و یا در تست یکنواختی نتایج در مرحله L2 و یا L3 قرار گرفت و سابقه قبلی تولیدی این محصول نشان دهنده قرار گفتن نتایج در S1 و L1 باشد باید مطالعه و بررسی براساس دستورالعمل OOS برای این نتایج انجام گیرد.

در زمانی که نتایج تست های کنترل حین تولید هنوز قطعی نشده است و شرایط تولیدی برای گرفتن نتایج  پایداری نشده است انجام مطالعه OOS توصیه نمی شود. مانند تنظیم Ph در ساخت نیمه جامدات و یا محلول ها.

 در زمانی که آنالیست به یک نتیجه OOS برخورد کند لازم است که ابتدا به سرپرست آزمایشگاه اطلاع دهد و سپس به بررسی میزکار بدون هیچ گونه دستکاری و تغییری مبادرت نماید. در ابتدا در فاز بررسی 1a ارتباط مشخص و واضح بین نتایج خارج از محدودهه باخطا آنالیست و با شرایط خارجی تست بررسی باید گردد. این بررسی در میز کار آنالیست و با محلول های نمونه ، استاندارد و reagent های تهیه شده و بررسی اطلاعات خام شامل ورک شیت ها و نیز محاسبات انجام باید گیرد. اگر هر کدام از عوامل اولیه به طور مشخص با نتیجه بدست آمده ارتباط داشته باشد باید نتیجه تست عتبر اعلام شود و تکرار تست و گزارش آنالیزاولیه در فرم OOS   صورت گیرد.

در بررسی OOS واحد میکروبی بررسی ابتدایی زمانی صورت می گیرد که تست تمام شده و چند روز از اتمام تست گذشته است و بررسی در زمان شمارش و بررسی کلنی ها صورت خواهد گرفت ؛ در این موارد مراجعه به ورک شیت ها و لاگ بوک های مرتبط می تواند ارتباط بین نتایج OOS با تست و آنالیست را نشان دهد.

 در این مرحله نیازی به ادامه بررسی و بررسی بیشتری نمی باشد. (فلودیاگرام 2)

از عوامل مشخصی که می تواند در OOS بدست آمده  به طور مشخص دخالت داشته باشد باید به موارد ذیل اشاره کرد:

1-      اشتباه در محاسبه Calculation error

2-      اشکالاتی در برق و سایر منابع انرژی Power outage

3-      خرابی دستگاه Equipment failure

4-      خطا در اجرای تست Testing error

5-      تنظیمات اشتباه در دستگاه های آزمایشگاهی Incorrect instrument parameters

اگر ارتباط مشخصی بین خطای آنالیست و یا خطای آزمایشگاهی با نتایج آنالیز بدست نیامد باید مطالعه در فاز1b انجام شود. فلودیاگرام 2 عملیات تعریف شده برای فاز 1a را نشان می دهد.

این مرحله بررسی باید توسط آنالیست و سرپرست آزمایشگاه انجام شود و مورد اشکال به اطلاع مدیر آزمایشگاه برسد همچنین تمامی مراحل و بررسی باید در فرم شماره ؟؟؟؟؟؟؟؟؟ ثبت و ارایه گردد.

در بررسی های OOS میکروبی در این مرحله باید تمامی موارد مرتبط با تست نگهداری و بررسی گردد تمامی reagent ها و محیط های کشت و نیز پلیت های کنترل محیطی و محلول های رقیق شده، آمپول ها و ویال ها محصول و تمامی اطلاعات دمایی دستگاه ها و  محیط باید تا پایان ارایه نتیجه آنالیز نگهداری و در بررسی OOS در نظر گرفته شود.

همجنین سرپرست آزمایشگاه باید در این مرحله بررسی دستگاه ها و نیز دیتا های مرتبط با OOS را محدود نماید و بر محدوده مشخصی از دیتا و دستگاه های مرتبط تمرکز نماید.

در این مرحله برمبنای بررسی صورت گرفته و فرض عوامل محتمل مداخله گر،بررسی و تست طراحی شود. به عنوان مثال تست مجدد از نمونه موجود که تست اولیه برآن صورت گرفته است باید انجام شود و همچنین باید از استاندارد استوک موجود مجدد استاندارد سازی و تست صورت گیرد در این مقطع نباید استاندارد استوک مجددا تهیه شود.

دراین بررسی چک لیست در نظر گرفته شده در این مرحله باید حداکثر عوامل مفروض را بررسی و ارتباط این عوامل فرضی مداخله گردر OOS مشخص گردد. این عوامل می تواندشامل بررسی موارد ذیل باشد.

1-      بررسی  به روز بودن متدآنالیز و دفعات استفاده از این متد

2-      بررسی فارماکوپه ای بودن و یا داخلی بودن متد و اینکه آیا verification و validation برای متد وجود دارد؟

3-      کنترل لیبل نمونه و اطمینان از صحیح و سالم بودن نمونه برداشته و تست شده

4-      کنترل شرایط زمان نمونه برداری و انتقال نمونه  براساس اطلاعات درج شده

5-      بررسی زمان نگهداری نمونه

6-      بررسی انجام صحیح نمونه برداری براساس دستورالعمل

7-      بررسی احتمال آلوده شدن نمونه در زمان نمونه برداری و تست با سایر مواد و یا عوامل محیطی

8-      بررسی کالیبره بودن تمامی تجهیزات مرتبطبا تست در زمان انجام تست

9-      بررسی کامل لاگ بوک دستگاه های آنالیز

1-   بررسی استاندارد مورد استفاده در تست از نظر سلامت و تاریخ و شرایط فیزیکی

11-   بررسی فاکتورهای تناسب سیستم در متد آنالیز و نتایج بدست آمده

12-   بررسی تمیز بودن شیشه آلات مورد استفاده

13-   بررسی استفاده از ظروف حجمی مناسب و متناسب با تست

14-   بررسی Specification به کار رفته

15-   بررسی مدیا تهیه شده و یا reagent تهیه شده براساس دستورالعمل

16-   بررسی مدیا و یا reagent از نظر تاریخ انقضا و نیز شرایط و مشخصات فیزیکی

17-   بررسی محدوده قابل قبول

18-   بررسی سطح آموزش و دفعات انجام تست آنالیست

19-   بررسی میزان آشنایی آنالیست با تست انجام شده

2-   بررسی اطلاعات خام مانند کروماتوگرام ها و طیف های uv

21-   بررسی سایر تست های ماده مورد نظر تست و ارتباط بین نتایج تست با سایر نتایج نمونه

1-      بررسی نتایج سایر بچ های تولید محصول مورد نظر که در یک زمان آنالیز شده اند.

2-      بررسی سایر OOS مرتبط با سایر بچ های محصول و یا ماده اولیه مورد نظر

علاوه بر موارد مرتیط فوث در نتایج میکروبی می توان موارد  ذیل را بررسی کرد:

1-      آیا تست در شرایط ایزو مناسب انجام شده است؟

2-      آیا محیط کشت مشکلی در شرایط فیزیکی ندارد و یکپارچه  است؟

3-      آیا آلودگی در زمان انجام تست در سایر نمونه های همزمان با تست و نمونه های کنترل دیده شده است؟

4-       آیا نتایج کنترل مثبت و منفی رضایت بخش است؟

5-      آیا محیط کشت و reagent مناسب و تعریف شده در دستورالعمل استفاده شده است؟

6-      آیا نمونه یکپارچه است  و مشکلی در بسته بندی نهایی نداریم؟

7-      آیا شرایط نگهداری نمونه صحیح بوده است؟

8-      آیا نمونه در طول مدت زمان مناسبی نگهداری شده است؟

9-      آیا محیط کشت و یا reagent در شرایط مناسبی نگهداری شده است؟

1-   آیا شرایط تکوباسیون از نظر دستگاهی و محیطی مناسب بوده است؟

11-   از نمونه و سایر موارد مرتبط در زمان بررسیو شمارش باید عکس گرفته و مستند گردد.

در صورتی که ارتباطی بین عوامل آزمایشگاهی موثر بر OOS بدست آمد باید تست با نمونه موجود و تغییرات و اصلاح اشکال یافت شده انجام و گزارش گردد همچنین کلیه بررسی و مطالعه صورت گرفته در این مرحله باید در فرم های OOS تکمیل و مستند گردد. نحوه برخورد و تقشه راه در این مرحله در فلودیاگرام 3 تعریف شده است.

در صورتی که ارتباط مشخصی ار عوامل موثرآزمایشگاهی با OOS پیدا نشد باید بررسی و مطالعه OOS در فاز 2 صورت گیرد و بررسی جامع تری شروع گردد.

در این مرحله باید ابتدا شرایط تولیدی محصول مورد نظر بررسی و براساس ریسک های محتمل تولیدی برای بروز اشکال در محصول و اخذ نتایج OOS بررسی جامعی صورت گیرد. این بررسی باید قبل از هرگونه تست جدیدی انجام و مستند شود.

برای انجام تکرار تست و یا تکرار نمونه برداری لازم است که از آنالیست دیگری که سابقه کافی و آشنایی لازم را برای این تست دارد استفاده شود.

اگر نتایج تست توسط آنالیز دوم بتواند اثبات نماید که اشتباه کار آنالیست اول یاعث OOS شده است باید کلیه تست هایی که این آنالیست با این متد انجام داده اند باید بررسی و مرور شود.

 به طور کلی در بررسی در این مرحله لازم است که کلیه اقدامات صورت گرفته قبلی در فاز 1a و 1b به صورت کامل مستند و ثبت شده باشد ، برای بررسی و مستند سازی باید موارد ذیل در گزارشات آورده شده باشد:

1-      براساس ریشه یابی  (Root cause) و بررسی علل به وجود آمدن OOS تست های متناسبی طراحی و پیشنهاد شده باشد.

2-      کدام یک از نمونه ها تست شده است و کدام نمونه باید تست شود.

3-      روش آنالیز و تست به طور کامل اجرا شده است؟

4-      اطلاعات چکونه ارزیابی می شود؟

نکته مهم در بررسی OOS  این مورد است که نباید نتایج بدست آمده از تست های مطالعاتی،  جایگزین نتایج اولیه گردد و تست های که برای بررسی طراحی می شود برای تایید و یا رد نتایج اصلی اولیه می باشد.

اگر علت مشخصی در برای ریشه یابی OOS در تولید و یا در آزمایشگاه مشاهده نگردید ، باید تست مجدد نمونه اصلی در بره قرار گیرد. دقت شود که در این مرحله باید تست مجدد از نمونه اصلی صورت گیرد.

برای تست مجدد باید موارد ذیل مورد نظر قرار گیرد:

1-      این تست برروی نمونه اصلی انجام شود و به هیچ عنوان در این مرحله نمونه جدید مد نظر نباشد.

2-      اگر مقدار نمونه برای تست مجدد کامل کافی نباشد در خصوص تکرار نمونه برداری باید بحث شود و در صورت تشخیص مدیر کنترل کیفیت و تضمین کیفیت تکرار نمونه باشد باید تست مجدد برروی نمونه جدید انجام و به طور کامل گزارش شود.

3-      تصمیم گیری برای انجام تست مجدد باید براساس قضاوت علمی صورت گیرد و بره تست باید قبل از اجرا تایید گردد (توسط مدیر کنترل کیفیت)

4-      تعداد حداقل ری تست برای نتیجه گیری در خصوص نتایج بدست آمده براساس یک قضاوت علمی باید باشد در این مورد باید دو فاکتور RSD نتایج و تکرار پذیری محاسبه و گزارش گردد. (پیشنهاد می شود براساس روش معتبرسازی روش آنالیز  و جهت قسمت دقت Precision  و صحت Accuracy از تعداد 5 یا 7 ری تست استفاده شود.)

5-      توصیه می شود که ری تست توسط آنایست دیگری انجام شود و آنالیست دون باید مهارت کافی برای تست مورد نظر داشته باشد.

6-      باید دقت شود که از نتایج باید میانگین گیری شود و اعتبار نتایج براساس میانگین نتایج آنالیز می باشد به هنوان متال  متغیر بودن نتایج میکروبی با میانگین گیری قابل حل خواهد بود.

7-      دقت شود که روش میانگین گیری برای نتایج در تمامی OOS ها کاربرد ندارد و در مواردی مانند OOS مرتبط با تست یکنواختی محتوا نباید میانگین نتایج معیار شود.

8-      یکی از اشکالات گزارش میانگین این می تواند باشد که متغیربودن نتایج در آن قابل تشخیص نیست. برای رفع این مورد باید گزارش تک به تک نتایج ضمیمه گزارش OOS گردد همچنین باید SD و RSD نتایج نیز در گزارشات آورده شود.

سورفکتانت ها یا عوامل فعال سطحی دسته ای از مواد جانبی می باشد که کاربرد فراوانی در صنعت داروسازی دارند همانطور که از این مواد مشخص می گرددSurface active agents (Surfactant) ، تقش عمده این مواد جانبی کاهش کشش سطحی می باشد ، کشش سطحی به عنوان یک فاکتور بحرانی در انحلال و نیز در امتزاج مواد با قطبیتهای مختلف محسوب می گردد.

سورفکتانتها به چهار دسته کلی تقسیم بندی می گردند و هر دسته نیز به گروه های کوچکتری تقسیم می گردد:

1-      سورفکنانتهای آنیونی که دارای گروه عاملی آنیونی فعال هستند.

2-      سورفکنانتهای کاتیونی که دارای گروه عاملی کاتیونی فعال  هستند.

3-      سورفکنانتهای آمفولیتیک که دارای گروه های کاتیونی و آنیوینی هستند.

4-      سوفکتانتهای غیر یونی

در اشکال دارویی جامد از سورفکتانتها به عنوان عامل تر کننده و نیز کمک کننده به انحلال  استفاده می گردد . همانطور که می دانیم مواد موثره دارویی براساس طبقه بندی FDA به چهار دسته از نظر بایو اکی والانسی تقسیم میگردند.

Class 1: High Solubility – High Permeability

Class 2: Low Solubility – High Permeability

Class 3: High Solubility – Low Permeability

Class 4: Low Solubility – Low Permeability

تا جایی که بنده اطلاع دارم عمده دسته دارویی در دسته ای قراردارند که حلالیت پایین و نفوذ بالا دارند لذا جهت این دسته  ازداروها باید فاکتور انحلال را به عنوان فاکتور اصلی در جذب و یا شاید بشود گفت اثربخشی دارو در نظر گرفت. پس هر عاملی که باعث افزایش سرعت انحلال در شیره های گوارشی را گردد مستقیما باعث  افزایش جذب دارو نیز می گردد.

توضیح تکمیلی بحث مطرح شده آن است که در اشکال دارویی جامد فاکتوری یه عنوان زمان متلاشی شدن (Disintegration time) وجود دارد در این زمان اشکال دارویی جامد اعم از قرص یا کپسول باید به اندازه اجزا سازنده دربیایند تا حداکثر سطح تماس با شیره های گوارشی برای جذب ممکن باشد.در این بین دو عامل به صورت عمومی می تواند تولید اشکال نماید اول آنکه ذرات هوای حبس شده در گرانول و در سطح ذرات مانع از تماس شیره های گوارشی با سطح گرانول می گردد و دوم آنکه به علت استفاده از مواد چرب کننده یا لوبریفیان در تولید محصولات جامد در مرحله آخر تولید معمولا سطح گرانول های چرب هست و این عامل چربی نقش آبگریزی را در گرانول باعث می گردد ، مقدار اثر این عامل کاملا وابسته به مقدار مصرف شده در تولید و زمان چرخش نهایی این ماده جانبی با گرانول در زمان تولید می باشد.

این موضوع به شکل ریاضی در معادله ای به یانگ آمده است براساس معادله یانگ ترشدگی ذرات جامد (اصطلاحا پخش مایع تر کننده برروی سطح ذره جامد شونده) زمانی اتفاق می افتد که کشش سطحی بحرانی جامد تر شونده کمتر از کشش سطحی مایع تر کننده  باشد. با توجه به اینکه در شرایط عادی شیره های گوارشی دارای کشش سطحی مشخصی هستند باید کشش سطحی نمونه ماده دارویی جامد را کاهش داد تا امکان تر شوندگی این ذرات در شیره های گوارشی فراهم گردد. استفاده از سورفکتانتهای با توجه به ساختار ویژه ای سر قطبی و دم غیر قطبی باعث افزایش پلاریته ذره جامد وافزایش انرژی آزاد سطحی و  کاهش کاشش سطحی می گردد وهمچنین عملا باعث خنثی کردن نقش لوبریفیان (چرب کننده) در خاصیت آب گریزی ان می گردد.

در خصوص استفاده از سورفکتانت های در اشکال دارویی نیمه جامد نیز از خاصیت ذاتی سورفکتانتها که لیپوفیل – هیدروفیل هستن استفاده می شود ، همانطور که اشاره شد مولکولهای سورفکتانت یک سر قطبی دارند و یا دم غیر قطبی و به علت این ویژگی فیزیکی قابلیت امتزاج مواد با قطبیتهای مختلف رو به هم می دهند. سورفکتانتها در این نقش در سطح تماس مواد با قطبیت مختلف دخالت می کنند و باعت امتزاج دو فاز درهم می شوند البته بسته به تعداد زنجیر کربنی و یا بهتر بگوییم دم غیر قطبی مولکول سورفکتانت قدرت و حلالیت آنها فرق می کند. به همین دلیل به این مواد مواد امولسیفایر و یا امولسیون کننده نیز گفته می شود که باعث ایجاد امولیسون های پایداری در فرمولاسیون های دارویی می گردند. این ویژگی یعنی تعداد و قدرت لیوفیلیسیته دم و قدرت هیدروفیلیسته سر سورفکتانت به ویژگی منحصر به فردی در سوفکتانتها منجر می گردد و آن عدد HLB می باشد. (Hydrophilic lipophilic balance) اصطلاحا این عدد که بین 1 تا 4 می باشد  که میزان هیدروفیل و یا لیپوفیل بودن سورفکتانت را مشخص می کند به نحوی که هر قدر مقدار HLB بالاتر باشد قدرت هیدروفیلی آن بالاتر است و هر قدر کمتر باشد قدرت لیپوفیلی آن است از عدد HLB حهت انتخاب امولیسفایر مناسب بسته به کاربرد مد نظر باید استفاده کرد به نحوی که HLB های کمتر از 5 عمدتا در Antifoaming agent ها و سیستم های امولیسون آب در روغن کاربرد دارد و عوامل فعال سطحی در HLB حدود 8 تا 9 انتخاب می گردد سپس  به ترتیب افزایش HLB امولیسونهای آب در روغن و شوینده ها و تر کننده ها قرار دارند. در فرمولاسیون های دارویی باید براساس هیدروفیلیسیته و لیپوفیلیسیته فرمولاسیون مقدار HLB مورد نیاز را محاسبه نمود که از معادلات اصطلاحا گریفن برای این منظور استفاده می گردد.

نکته ای همیشه در ذهن من جاری بود که تمامی اجزا و ارکان جهان بایستی به نوعی به هم وابسته باشند و از یک قانون تبعیت نمایند. به نوعی دیده عرفانی وحدت وجود و بیان کثرت در وحدت و وحدت در کثرت همیشه برای من جذاب بود ولیکن این حس زیبا هیچ گاه پشتوانه تئوری قوی نداشت و اتکا به حس انسانی داشت که احساس میکردم ، دیشب کتابی به جهان های موازی می خواندم که کتابی است در خصوص فیزیک نوین و بررسی قوانین فیزیک نوین درخصوص مفاهیم نظری در ابعاد کیهانی را مطرح می کند. در کتاب بخشی وجود داشت که مربوط به نظریه ریسمان و تئوری M بود ، موضوعی بسیار جالب و اعجاب انگیز برای من.

در بررسی اجزازیر اتمی به جای رسیدن به یک چارچوب ساده و شکیل ، مشاهده گردید که صدها ذره زیر اتمی در شتاب دهنده ها پدیدار می گردد ذراتی مانند نوترینوها، کوارکها، لپتونها و هادرونها، گلوئون ها، بوزون ها و غیره و باور این مساله سخت بود که طبیعت در ابتدایی ترین سطح خود از جنگل عظیمی از اجزا ریز اتمی دارد.

نظریه ریسمان براساس این ایده ساده تشکیل شده است که تنوع گیج کننده اجزا زیر اتمی که جهان را تشکیل می دهد شبیه حالتی است که کسی با نواختن برروی سیم های ویولون اصوات متفاوتی تولید کند.

ریسمان های کوچک می توانند با فرکانس های مختلفی ارتعاش کند. اگر میزان کشش این رشته مرتعش تغییر نماید فورا فرکانس آن نیز تغییر می کند و ذره ریز اتمی به نوع دیگری تبدیل می گردد. با این روش ذرات ریز اتمی به این گونه تعریف می شوند که آن ها چیزی نیستند جزنت های موسیقی مختلف که توسط یک ریسمان مرتعش ایجاد می شود و تمامی آنها همان ریسمان هستند. در ادبیات جدید به وجود آمده قوانین فیزیک چیزی جز قوانین هارمونی که می توانند برای ریسمانها  نوشت نیستند. قوانین شیمی ملودی هایی هستند که می توان با این ریسمان ها نواخت و جهان سمفونی این ریسمان ها است و ذهن خدا به قول انیشتین نوعی موسیقی کیهانی است که در سراسر کیهان طنین انداخته است.     

به نظر من برای انجام method development باید دو فاکتور اساسی را بدانیم تا مقدمات ابتدایی کار فراهم گردد اول آنکه بدانیم ویژگیهای فیزیکی و شیمیایی ماده موثره محصول دارویی و یا ماده اولیه مورد نظر تست چیست؟ و دوم آنکه براساس ویژگیهای دانسته ، هدف از انجام تست چه می باشد؟

برای اینکه بتوانیم این موضوع گسترده را در متد های پرکاربردتر خلاصه کنیم من روش انجام تست تعیین مقدار یک محصول دارویی به شکل قرص را را با دستگاه HPLC توضیح میدهم.

قدم اول آن است که در خصوص ماده موثره بررسی هایی صورت گیرد.

1-      انتخاب نوع دتکتور:

از عنوان دتکتورهای موجود در صنعت داروسازی پرکاربردترین دتکتور UV می باشد برای اینکه  در خصوص امکان استفاده ار این نوع دتکتور ارزیابی داشته باشیم باید از حساسیت ماده موثره با طول موج UV مطمئن باشیم همچنین از اینکه ماده مورد نظر تست دارای حساسیت قابل محاسبه در دامنه غلظت به طول موج UV داشته باشد.

همانطور که می دانیم دامنه طول موج UV برابر 2 تا 4 نانومتر می باشد و در این دامنه طول موج ، انرژی موج برای برانگیختگی پیوندهای سیگما کافی نیست ولیکن پیوندهای پی (دوگانه ) که انرژی کمتری دارند با این طول موج برهمکنش داشته و برانگیخته می شوند لذا مولکولهایی که دارای حداقل یک پیوند پی باشند در دامنه موج UV دارای جذب هستند ، همچنین براساس شکل مولکول و تاثیر گروههای موجود در ساختار مولکول برانگیختگی پیوندها در طول موج های  خاصی در دامنه UV اتفاق می افتد که باعث ایجاد یک و یا تعدادی طول موج جذبی حداکثر(لاندا ماکس) می گردد.

با این توضیحات باید یک  بررسی در خصوص ساختار مولکول داشت ودر صورت وجود پیوند دوگانه به سراغ دتکتور UV رفت.

در قدم بعدی باید اسکن UV ماده مورد نظر تست  را در دامنه طول موج UV گرفت و در بررسی اسکن بدست آمده طول موج های جذبی حداکثر را مشخص نمود. طول موج های جذبی باید  به دقت انتخاب گردد زیرا تمامی محاسبات و ملاحضات آنالیز برمبنای این طول موج صورت می گیرد. مهمترین خاصیت ماده مورد نظر تست ،طول موج جذبی آن باید باشد که براساس قانون لامبرت بیر عمل نمایند یعنی با تغییر غلظت ، شدت جذب به طور متناسب تغییر نماید.  

2-      انتخاب فاز ساکن:

فاز ساکن ویا همان انتحاب نوع ستون در ایجاد تفکیک و حداسازی  ماده  مورد نظر تست با سایر مواد دخالت دارد این موضوع بزرگترین مزیت  روش دستگاهی HPLC است که امکان جداسازی نسبتا بالایی به مورد نظر تست می دهد.

مواد تست شونده معمولا مواد آلی هستند که دارای خاصیت هدروفیلی و لیپوفیلی می باشند این مواد عمدتا گروههای عاملی دارند که به این مولکولهای خاصیت هیدروفیلی می دهد و از طرفی دارای زنجیره ها و یا حلقه های کربنی هستند که به آنها خاصیت لیبوفیلی می دهد ، این وضعیت نسبی اساس مکانیسم حداسازی در روشهای کروماتوگرافی می باشد به طور عمومی در روشهای کروماتوگرافی قطبیت فاز ساکن عکس قطبیت فاز متحرک می باشد یعنی اگر فاز ساکن دارای موادی با خاصیت غیر قطبی باشد ، فاز متحرک دارای خاصیت قطبی می باشد یعنی باید از موادی مانند آب یا بافر نیر در فاز متحرک استفاده نمود و بالعکس اگر مواد فاز ساکن دارای خاصیت قطبی است باید از حلالهای غیر قطبی برای جداسازی  استفاده نمود.

به طور کلی دو نوع ستون در روشهای HPLC وجود دارد اول ستون هایی که از سیلیکاژل با پیوندهای آزاد OH پر شده اند این ستون های دارای خواص قطبی هستند و اصطلاحا به این گونه ستون های ، Normal phase گفته می شود.  دوم ستون هایی که از مواد غیر قطبی پر شده اند که بسته به نوع مواد پر شونده انواع مختلفی از ستون های وحود دارد به این گونه ستون ها اصطلاحا Reverse phase می گویند.

به عنوان مثال اگر برای مولکول مانند مولکول ذیل (Meloxicam) بخواهیم ارزیابی در خصوص ستون داشته باشیم وقتی به ساختار مولکولی آن نگاه می کنیم می بینیم که دارای حلقه های کربنی و نیز گروههای عاملی قطبی به طور همزمان می باشد بنابراین احتمالا امکان استفاده از ستون های سیستم reverse phase برای آن وجود دارد.

در خصوص انتخاب نوع ستون reverse باید از نسبت درصد لیپوفلیسیته به هیدروفیلیسته مولکول اقدام گردد. البته انتخاب نوع ستون reverse تا حدودی باید براساس تجربه و آزمون صورت گیرد. ستونهای reverse از گروههای سیتانولی که با زنجیرهای کربنی 18 کربنه ، یا 8 کربنه و یا فنیلی و یا سیانیدی اشباع شده اند پر می شوند براساس نوع مواده پیوند یافته با گروه سیانولی درجه غیر قطبی بودن و یا لیپوفیل بودن ستون تغییر می کند به نحوی که ستونهایی که با زنجیره های 18 کربنی پسوند دارند بیشترین درجه غیر قطبیت را دارند و ستون هایی که با گروه سیانیدی پیوند دارند کمترین درجه غیر قطبیت را دارا هستند.

3-      انتخاب فاز متحرک:

همانطور که قبلا گفته شد براساس قطبیت مولکول و انتخاب ستون normal و یا reverse فاز متحرک انتخاب می شود. نکته ای که در انتخاب فاز متحرک وجود دارد آن است که معمولا فاز متحرک ترکیبی از حلالهای مختلف است که بسته به نسبت ترکیب حلالهای تشکیل دهنده قطبیت مشخصی به فاز متحرک می دهد مواد تست شونده قابلیت انحلال در فاز متخرک را دارند و براساس تمایل نسبی ماده تست شوند به فاز ساکن و فاز متحرک تفکیک مواد اتفاق می افتد و مواد جداسازی می شوند. هر قدر فاز متحرک قطبیت بیشتری داشته باشد مواد آلی با گروههای عاملی قطبی میل بیشتری به فاز متحرک دارند و اصطلاحا زودتر از ستون شسته می شوند. به نوعی هدف از انتخاب فاز متحرک ایجاد یک کشش نسبی بین فاز متحرک و فاز ساکن  برای تفکیک مواد مختلف از همدیگر و جداسازی در زمان مناسب می باشد. این موضوع در جداسازی موادی با ساختار مولکولی شبیه هم  مانند ناخالصی ها بسیار کاربردی است و با جداسازی مناسب بین مواد با ساختار مولکولی نزدیک هم ایجاد گردد.   

1- پماد:

مواد موثره که در اشکال دارویی که به شکل پماد عرضه می گردد عمدتا انحلال پذیری خوبی در حلالهای آلی ، علی الخصوص حلالهای غیر قطبی دارند این مواد باید شرایط انحلال در حلالهای آلی را داشته باشند تا بتوانند در شکل دارویی پماد قرار گیرند.

شکل دارویی پماد از چند جز اصلی تشکیل شده است یک جز Solvent و cosolvent برای حل کردن ماده موثره می باشدو جز بعدی carrier می باشد که عمدتا موادی مانند وازلین استفاده می باشد ، جز بعدی پرزواتیو می باشد که این مواد در پماد ها یهتر است ترکیبات پارابنی باشد. در برخی مواد حساس به اکسیداسیون از موادی مانندBHT ویا BHA نیز استفاده می گردد . نکته مهم در خصوص پایداری فرمولاسیون های به شکل پماد این است که تتظیم PH نهایی در محدوده پایداری ماده موثره قرار داشته باشد. همچنین نکته قابل تامل دیگر این است که باید از حل شدن ماده موثره در حلال مطمئن باشیم و همچنین از قابلیت امتزاج پذیری حلال با حامل اطمینان حاصل شود.

2- کرم:

همانطور که اطلاع دارید کرم ها در دو دسته کلی o/w و یا w/o تقسیم می شوند. رفتار حلالیت ماده موثره تعیین کننده  این است که از کدام سیستم استفاده گردد. در ساخت این محصولات باید در سه مرحله کار کرد در مرحله اول ذوب کردن پایه های کرم انجام می گیرد که در یک تانک ساخت دو جداره انجام می شود. مواد پایه کرم موادی هستند که خاصیت امولیسفایری دارند یعنی یک سر قطبی و یک بادی غیر قطبی دارند و می توانند با فاز آبی امتزاچ داشته باشند. مرحله بعدی حل کردن مواد محلول در آب در فاز آبی و هم دما کردن دو فاز می باشد و مرحله آخر دیسپرس کردن و یا حل کردن ماده موثره در یک حلال مناسب امتزاج پذیر با فاز آبی می باشد. پس از انجام عملیات انحلال و امتزاج حلال حاوی ماده موثره را با فاز آبی مخلوط کرده وبه پایه کرم گرم اضافه باید نمود و عملیات میکسینگ به صورت کامل باید انجام شود.

با توجه به حضور آب در کرم ها شرایط هیدرولیز ماده موثره فراهم است برای همین امکان ناپایداری ماده موثره در فراورده نهایی وجود دارد جهت انجام این کار تنظیم PH برروی پایداری فراورده تاثیر مستقیمی دارد همچنین برای جلوگیری از اکسیداسیون ماده موثره می توان از مواد آنتی اکسیدان مانند BHT و یا BHA استفاده نمود.

به نظر من برای اثر آنتی میکروبیال در این فراورده بهتر است از ترکییات بنزواتی اسفاده شود.

ژل:

این دسته دارای فرمولاسیون ساده تری هستند در ساخت ان دسته باید دقت شود که ابتدا در یک حلال آلی مانند الکل و یا آب یک پلیمر هیدراته شده و اصطلاحا باز شود این پایه ژل بستری است که سایر مواد به آن افزوده خواهد شد در این شکل دارویی مناسبترین پلیمری که برای ساخت ژل استفاده می شود به نظر من کربومر می باشد کربومرگرید های مختلفی دارد و از گرید 934 و یا 94 و یا 941 آن در ساخت ژل استفاده می گردد همچنین از ترکیبات سلولزی مانند اتیل سلولز ویا متیل سلولز می توان استفاده نمود ، نکته ای که در خصوص ترکیبات پلیمری کربومر وجود دارد این است که این ترکیبات مانند ادراژیتها دارای حلالیت وابسته به PH هستند و در PH حدود 7 فرم حلول کربومر ظاهر می شود  و در PH کمتر از 5 دارای محلول هستند . طبیعتا تنظیم PH برای این محصولات در خصوص تعیین شرایط فیزیکی از قبیل ویسکوزیته اهمیت زیادی دارد.

ماده موثره باید در حلال مناسب حل و سپس به فاز پایه ژل اضافه گردد دقت باید شود که تنظیم PH محصول باید اخرین مرجله باشد که بتوان قبل از Gel formation توزیع یکنواختی از ماده موثره در محصول ایجاد کرد. از مواد جانبی دیگری که در فرمولاسیون این محصولات باید استفاده کردمی توان به پرزواتیو ها اشاره کرد که برای این دسته ترکیبات پارابنی به نظر من اولویت دارند البته با توجه به اینکه در این دسته محصولات آب به فراوانی وجود دارد جهت effetive بودن پرزواتیو مناسبتر است که از ملح سدیم پارابن ها استفاده شود. اگر در فرمولاسیون ژل ماده موثره ای استفاده می گردد که حلالیت مناسبی در آب  ندارد و ژل ما برپایه آب تشکیل شده است لازم است   که ابتدا یک دیاگرام حلالیت سه محیط برای ماده مورد نظر زسم کنیم و پایدارترین ترکیب درصد حلالهایی مانند آب، اتانول و یک کوسالونت مانند پروپیلن کلایکول را پیدا و در فرمولاسیون پیاده سازی نماییم. اگر ماده موثره در ترکیب مناسبی از حلال نباشد ممکن است به مرور زمان دچار ری کریستالیزاسیون شود و به شمل کریستاله در محصول در بیاید.

در فرمولاسیون محصول نیمه جامد نیز باید محصول دارویی رفرانس را تهیه نمود و مشخصات شامل موارد ذیل را استخراج و به عنوان هدف فرمولاسیون پیگیری نمود. این مشخصات شامل:

1- PH

2- ویسکوزیته

3- توصیف ظاهری محصول

4- لیست مواد جانبی 

در ابتدای فرمولاسیون محصول دارویی باید در خصوص آن بررسی های کلی از نظر خواص فیزیکی محصول رفرانس انجام داد .نکته ای که لازم به توضیح است این موضوع است که محصول رفرانس محصولی است که عمدتا توسط Orginator عرضه شده است و orginator اولین سازنده این محصول دارویی می باشد. 

برای بررسی شزایط فیزیکی محصول رفرانس باید نتایج تست های ذیل را بررسی و ثبت نمود.

1- توصیف فیزیکی محصول

2- نوع بلیستر و تعداد در بلیستر

3- وزن متوسط هر واحد

4- زمان بازشدن

5- سختی

پس از بررسی شرایط فیزیکی محصول دارویی رفرانس باید طراحی در خصوص انجام تست حلالیت آن انجام داد به این شکل که پروفایل حلالیت محصول پس از استخراج اطلاعات تست حلالیت و روش آزمایشگاهی تست ترسیم گردد. در توضیحات ذیل در خصوص هر کدام به تفصیل صحبت خواهد شد.

پس از استخراج گراف dissolution profile بایدآنرا به عنوان یک هدف برای طراحی محصول دارویی مورد نظر در نظر گرفت.

قدم بعدی در فرمولاسیون استخراج لیست مواد جانبی داروی مرجع می باشد جهت دسترسی به لیست مواد جانبی منایعی مانند کتاب PDR می تواند مورد استفاده قرار گیرد و یا حتی از لیست اکسیپیانهای تعریف شده در بروشور می توان استفاده نمود در مواردی می توان به منابع اینترنتی مانند سایت www.rxlist.com نیز مراجعه نمود و در آن اطلاعات پایه ای اکسی پیان ها مورد نیاز را استخراج کرد. 

در خصوص مقادیر اکسی پیانها در فرمولاسیون محصول، باید تجربیات کافی داشته باشیم تا حدود نسبی هر اکسی پیان را برآورد نماییم همچنین به عنوان رفرانس می توان به کمک کتاب Handbook of pharmaceutical excipients حد اکسی پیانها و رنج تعریف شده از هر اکسی پیان براساس نقش پذیرفته در فرمولاسیون را استخراج نمود.همان طور که عرض شد این بخش تا حد زیادی تجربی است و به مهارت و تجربه فرمولاتور بستگی دارد.

اقدام بعدی که به نظر من در خصوص فرمولاسیون یک محصول دارویی لازم است استخراج اطلاعاتی در خصوص رفتار حلالتی این ماده است دانستن حلالیت ماده موثره در حلالهایی مانند آب می تواند در خصوص شرایط مطلوب فیزیکی ماده موثره از نظر شکل کریستالی و نیز اندازه ذره ای پیش آگهی بدهد جهت بررسی این موضوع نیز منابع متعددی وجود دارد  خود من از جلد 1 فارماکوپه USP یا مونوگراف BP ماده موثره استفاده می کنم . اگر ماده ای دارای حلالیت Freely soluble  تا Soluble در آب باشد عمدتا نیازمند تعریف specification خاصی برای ماده موثره نیستیم ولیکن در خصوص موادی که دارای حلالیت پایینی هستند باید در خصوص تعریف مشخصه خاصی برای ماده موثره در آن متمرکز بود. به یاد دارم که در خصوص فکسوفنادین هیدروکلراید این مشکل را داشتیم بچ آرمایشی که با نمونه ماده موثره ارسالی ساخته شده بود دارای حلالیت پایینی بود و علی رغم تکرار نمونه برداری و تست مشکل همچنان باقی بود و پیرو این مساله برروی ماده موثره متمرکز شذیم و دیدیم که رفتار حلالیتی ماده موثره slightly soluble in water می باشد بررسی برگه آنالیز ماده اولیه فکسوفنادین نیز در خصوص particle size گزارشی نداده بود. حدس زدیم که احتمالا این موضوع به خاطر مشکل اتدازه ذره ای می باشد بنابراین از شرکت سازنده خواستیم که نوع میکروتایز این ماده را به ما بدهد و شرکت سازنده نیز این کار را نمود. نمونه مجدد ساخته شد و تست حلالیت که گذاشته شد تغییر قابل ملاحضه ای در رفتار حلالتی محوصل تولیدی داشت و مقدار حلالیت تا 15% افزایش یافته بود. 

با استفاده از اطلاعات بدست آمده باید اقدام به ساخت نمونه آزمایشی زد و نمونه آزمایشی را براساس تعاریف پارمترهای فیزیکی بدست آمده از محصول رفرانس باید طراحی و ساخت. پس از ساخت فراورده های دارویی باید تست اصلی شامل تست Assay ،Content uniformityو مهمتر از همه Dissolution profile رابراساس شرایط تعریف شده قبلی و نیز زمانهای نمونه برداری تعریف شده انجام داد.

در صورتی که محصول تولیدی شرایط مشابه با شرایط نمونه رفرانس دارد و فاکتور شباهت و تفاوت آن در حد قابل قبول است می توان با اطمینان نسبی نسبت به استحکام و پایدار بودن و نیز کیفیت خوب طراحی فراورده پیش رفت و اگر شرایط مناسب نبود می بایست براساس نوع مغایرت investigation انجام داد و پس از تکمیل مستندات و تحلیل ها نسبت به رفع اشکال از نمونه و ساخت سک نمونه بدون اشکال اقدام نمود.  1